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  • 如何强化人体自身免疫力?只需打开 DNA"开关"

    如何强化人体自身免疫力?只需打开 DNA"开关"

    从疫苗到药物中毒的解毒剂,现代医学已经赋予我们许多的工具来保护我们免受各种健康威胁。但是如果你的基因能够被操控并且为你提供更好的保护时会怎样?而且这种保护具有临时性,只有当你的身体需要时才会增强你身体的抵抗力,而且不会改变你的遗传密码。这听起来或许有点牵强附会,但是美国国防部**研究计划局(DARPA)创建的一个新项目就是以这一效果为目标的。这个项目试图通过临时“打开”基因表达,探索如何更好的保护人类免受生物学和化学威胁。换句话说,就是通过基因的开与关来强化身体对健康威胁的抵抗力。研究人员称,我们的身体已经在一定程度上能够抵抗许多健康威胁,而且这种保护能力就“写”在我们的 DNA 中。但事实上,这些防御并不总是能够**的保护我们。比如说,即使我们的免疫系统试图对抗病毒,但我们仍然会因为流感而生病。DARPA 的这个项目被称为 PREPARE,项目管理者 Renee Wegrzyn 在一份声明中称:“人体有着惊人的弹性。我们的每一个细胞都含有对特定健康威胁具有一定抵抗力的编码,但是那些内置的防御无法一直快速做出反应或者无法起到强有力的效果。”PREPARE 项目将研究如何实现对这种先天抵抗能力的临时强化,而且不会给基因带来任何永久性的变化。CRISPR 等**的基因编辑技术致力于通过剪切 DNA 和插入新的 DNA 片段对基因进行永久性的改变,而 PREPARE 项目将致力于探索那些不会给 DNA 带来永久性变化的技术。这些技术针对的目标就是表观基因组或者控制基因表现的系统。通过改变 DNA 的外部表现就能够实现基因的开关,这样不会改变 DNA 序列,但却能够影响细胞对基因的读取。想要获得成功,研究人员必须克服许多障碍。首先,他们必须识别出能够赋予人体抵抗健康威胁能力的特定基因。然后他们将致力于研发能够对这些基因进行修改的技术。他们也需要找到方法将这些技术应用到正确的基因上。*终,研究人员还需要确保他们的技术能够满足食品和药品监督管理局设定的标准。PREPARE 项目*初将致力于探索 4 种关键的健康挑战:流感病毒感染、阿片类物质服用过量、有机磷酸酯中毒和伽马射线辐射。尽管项目*初只致力于探索这些特定的健康威胁,但项目的**目标是研发出一个平台,能够适用于更多的健康威胁。研究人员在声明中称,PREPARE 项目也将与生物伦理学家进行合作,来识别和处理这项技术有可能带来的潜在的伦理道德、法律和社会等方面的问题。
    07-02 2018
  • 一文读懂生物免疫细胞治疗

    一文读懂生物免疫细胞治疗

    恶性肿瘤已成为世界性医学难题,在人类与肿瘤疾病斗争的上百年历史中,医学界曾穷尽一切办法想要消灭肿瘤细胞。手术、放疗、化疗、靶向治疗等所有的治疗方法都把目标集中在肿瘤细胞上,然而这些治疗方法均存在不同的局限性。手术能够直接切除肉眼所见的肿瘤组织,快速降低肿瘤负荷,但是对已经扩散、转移的病灶无能为力。放化疗能够大面积多点杀伤肿瘤细胞,但是同时会伤及正常组织细胞,导致不同程度的治疗副反应。靶向药物治疗效果明显,但*终逃不开耐药的结局。传统治疗方式不但面临各种治疗副作用的困扰,同时也无法防止肿瘤复发和转移。肿瘤免疫细胞治疗的不同在于,它将治疗目标从肿瘤细胞转移到免疫细胞上面,通过增强患者自身的抗肿瘤免疫能力来治疗肿瘤,与传统治疗相比具有杀伤**、副作用小、疗效持久、个性化程度高等优势。此外,机体免疫系统具有免疫记忆的特性,因此免疫治疗可以帮助患者形成记忆型免疫,在防止肿瘤复发和转移上具有显著优势。2011年12月,国际权威杂志《自然》及《临床肿瘤学》发表“肿瘤免疫治疗的时代已经来临”的评论文章,认为未来肿瘤免疫细胞治疗会在肿瘤治疗中占据相当重要的地位。2012年6月,《新***医学》杂志明确提出:肿瘤治疗方法已转变成手术、放疗、化疗、生物免疫治疗四足鼎立;2013年12月,国际权威杂志《科学》将肿瘤免疫治疗列为年度十大科学突破之首。有报告预测,免疫治疗很快会像当前的化疗一样,成为肿瘤治疗的一线方案。未来10年,60%的晚期患者将使用免疫治疗对抗肿瘤。从1893年美国医生威廉.科利发现,肉瘤患者手术切除后受到化脓性链球菌感染,意外导致肿瘤消退,到今天火热的CAR-T、PD-1技术,肿瘤免疫细胞治疗已历经一百多年的历史,并在对**性和长效性的追求中不断完善,越来越接近治愈癌症的**目标。回顾其发展的历史,将帮助我们彻底理解这一全新的治疗策略。一、发现杀伤性免疫细胞20世纪60年代,科学家明确了是细胞免疫在抗肿瘤中发挥*主要作用,而不是体液免疫,由此奠定了肿瘤免疫细胞治疗的基础。研究人员发现人体免疫系统中天然存在具有杀伤能力的细胞,如LAK、NK、TIL、CIK等,可以通过外周血获得并在体外进行诱导培养。当扩增到一定数量后回输患者体内,以期达到治疗肿瘤的目的。但由于这些细胞没有靶向性,回输后的细胞杀伤作用不能完全发挥在肿瘤细胞上,治疗有效率很低。另外,为了保持这些细胞的活性,需要混合大量的细胞因子进行回输,虽然消灭了部分肿瘤细胞,但也会对患者身体造成严重损伤。从*初的LAK细胞治疗到后来的CIK细胞治疗,均由于不够**和安全逐渐被医学界所淘汰。二、DC细胞为免疫细胞安装导航为了让这些杀伤细胞能够作用于肿瘤细胞而不杀伤其他细胞,科学家找到一类能够给这些细胞发挥指令的细胞---树突状细胞(DC细胞),并且把肿瘤抗原的相关信息“交给”DC细胞,让DC细胞带着这群杀伤细胞回到患者体内,期待在DC细胞的指引下可以对肿瘤进行全面清除——这就是DC-CIK治疗技术。由于这项技术对肿瘤细胞具有一定的靶向性,使得CIK细胞的杀伤效果显著增强,但是临床治疗效果仍然有限。这是因为交给DC细胞的往往是肿瘤相关抗原,这些抗原不但在肿瘤细胞上存在,也同样存在于正常细胞上,使得治疗的靶向性依然不够**。这不但会分散杀伤细胞的“火力”,还会导致部分正常细胞受到损害。同时DC-CIK疗法依然无法避免细胞因子的副作用。三、基因修饰加强细胞疗法的“火力”随着研究的深入发现在一群杀伤细胞中,T细胞才是主要参与杀伤肿瘤细胞的作用细胞,于是科学家开始把T细胞当作抗击肿瘤*重要的武器,这可以避免大量细胞因子的使用,极大的减少患者的治疗副作用。随着基因技术的出现,科学家又想到用基因改造技术帮助T细胞直接获得对肿瘤细胞的识别能力,于是TCR-T技术和CAR-T技术诞生。前者是将T细胞上专门与肿瘤细胞发生接触,进而识别肿瘤细胞的蛋白做了基因修饰。后者是将B细胞上的一段相关抗原(CD19)的配体基因片段通过基因技术加到了T细胞上。虽然改造后的T细胞识别和攻击能力非常强,但是受到肿瘤相关抗原的限制,只能在血液肿瘤领域发挥作用。另一方面,由于这两种技术都对自体T细胞做了基因改造,而基因改造需要病毒的参与,除了容易引发危险的免疫因子风暴外,也埋下了外源基因的隐患。因此长久以来,TCR-T技术和CAR-T技术的安全性一直备受争议。四、发现阻断肿瘤“逃生”通道的方法随着免疫细胞治疗技术在临床上的应用和发展,科学家发现除了需要解决人体免疫系统抗肿瘤的战斗力不足以外,还要解决肿瘤对免疫细胞的抑制问题。肿瘤细胞会利用激活免疫检查点通路的方式,来抑制免疫细胞对其的识别和杀伤能力,进而实现免疫逃逸。其中一个*主要的途径就是PD-1/PD-L1通路,于是PD-1/PD-L1的单抗药物应运而生。单抗药物的作用就是通过阻断肿瘤发生免疫逃逸的通路,解除免疫抑制,恢复免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。虽然药物的疗效显著,但由于是外源性物质补充,依然存在无法建立长期免疫、耐药性出现和容易引起治疗副反应等问题。五、安全+长效+**的免疫细胞治疗方向PD-1/PD-L1单抗类药物的成功,为肿瘤免疫细胞治疗打开全新思路。在免疫检查点思路的指导下,美国南加州大学Noris综合癌症中心与贝勒医学院研发出一种新的肿瘤疫苗(iPD-L1-Vax)。这种疫苗在体外将PD-L1抗原蛋白负载到DC细胞上,回输患者体内,利用DC细胞强大的抗原信号传导能力,激活B细胞产生抗PD-L1抗体,阻断肿瘤细胞的逃逸通路(效果同PD-L1的单抗药物),另外DC细胞传递的信号还可激活T细胞增殖,产生更多有肿瘤杀伤能力的T细胞。与此同时,B细胞和T细胞在活化过程还会分别产生记忆B细胞和记忆T细胞,让这两种细胞记住肿瘤的信息,一旦有新的肿瘤细胞蠢蠢欲动,它们便会立即活化将肿瘤细胞消灭在萌芽状态。DC细胞技术与免疫检查点技术联合使用,可以帮助机体更加安全、长效的恢复抗肿瘤免疫能力。为了进一步增强疫苗的杀伤能力,研究人员还从外周血中分离提取了一类非常“珍贵”的T细胞,这些T细胞是被肿瘤特异性抗原活化后自体免疫细胞,具有直接识别和清除肿瘤的能力。由于是被肿瘤特异性抗原(只存在于肿瘤细胞表面,而正常细胞不表达)活化的,所以这些T细胞的靶向性非常强,只会特异性攻击肿瘤细胞,对人体正常细胞组织没有任何伤害。iPD-L1-Vax强效肿瘤疫苗同时兼具增强人体抗肿瘤免疫能力和建立长期肿瘤监视和清除能力的优势。一方面,由于强效肿瘤疫苗全部使用的是未经改造的自体免疫细胞,极大保障了治疗的安全性。另一方面,因为利用肿瘤特异性抗原而非相关抗原作为治疗靶点,不但使强效肿瘤疫苗的治疗更为**,更极大拓宽了细胞免疫治疗在不同癌种上的应用范围。六、展望未来一个多世纪以来的发展,让生物免疫细胞治疗展现出令人鼓舞的临床疗效,给治愈晚期癌症、攻克肿瘤带来了希望。免疫系统在肿瘤发生中的积极作用得到医学界广泛认可,而更多对肿瘤细胞特性和不同免疫反应机制的发现,将为生物免疫细胞治疗带来更多机遇与挑战。接下来,免疫细胞治疗将会继续朝着安全、**、长效三个方面迈进,我们期待更多创新技术的出现,帮助人类更快实现治愈肿瘤的**目标。
    06-20 2018
  • 整合产学研医资源 上海首家精准医疗专业委员会成立

    整合产学研医资源 上海首家精准医疗专业委员会成立

    为推动上海**医疗领域的发展,整合协会众多大学、中科院、三甲医院、研究中心及生物信息中心、医学检验和医药临床医学中心的优势,有利于**医疗新技术、新方法的研究与应用,上海市生物医药行业协会**医疗专业委员会今天在浦东张江正式成立,它标志着上海建设具有全球影响力的科技创新中心又有新的支撑目标。  据了解,该专业委员会将着重调查研究、积极向政府及有关部门反映企业诉求,参与相关法律法规、宏观调控和产业政策的研究、制定参与制定修订本专业领域标准和发展规划、准入条件等,以完善行业管理,促进行业发展。其次,推动会员单位之间的技术合作,促进行业技术进步和管理水平的提高,以推动生物医药技术成果转化、产业化和应用。  目前,**医疗专业委员会由上海生物信息技术研究中心、中山医院、上海国际医学中心、上海吉凯基因化学技术有限公司、上海芯超生物科技有限公司、上海摩根谈国际生命科学中心有限公司、上海伯豪生物技术有限公司、上海千贝医学检验所、上海医药临床研究中心、上海金域医学检验所、慧算医疗科技(上海)有限公司等15家单位组成。  上海生物信息技术研究中心主任兼首任专委会主任李亦学指出,上海成立**医疗专业委员会,将给医疗体系带来的本质变化是从当前以医疗、医院、医生诊疗为主的健康模式过渡到以面向全民的健康保证、健康评估和健康干预为主的健康保障模式。李亦学主任强调,中国目前大力推进这种医疗方式,其本质是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术,对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用,从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点,并对一种疾病不同状态和过程进行精确分类,*终实现对于疾病和特定患者进行个性化**治疗的目的,提高疾病诊治与预防的效益。因此**医疗是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式,这就决定了**医疗的发展离不开产学研医的互动、推进。
    06-06 2018
  • Cell:CRISPR/Cas9改造造血干细胞 有效治疗急性髓性白血病

    Cell:CRISPR/Cas9改造造血干细胞 有效治疗急性髓性白血病

    近日,一篇刊登在国际**杂志Cell上的研究报告中,来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的科学家们通过研究开发出了一种新方法,能利用CAR-T细胞来治疗急性髓性白血病(AML),为了能治疗这种白血病,目前研究人员会靶向作用健康细胞中表达的一种名为CD33的特殊蛋白,也就意味着,这种疗法并不能在不造成患者其它正常骨髓损伤的情况下来成功攻击癌症,而本文研究中研究者所开发的新方法则利用基因编辑工具CRISPR/Cas9来移除健康造血干细胞中的CD33分子,从而攻击携带该分子的癌变细胞。AML是第二大常见的白血病,据美国癌症协会数据显示,每年在美国都有将近2万名新诊断的AML患者,很多患者都会接受骨髓移植手术;而为了治疗名为急性淋巴细胞白血病的相关白血病,研究人员开发出了CAR-T细胞疗法,即收集患者自身的T细胞,通过重编程后再注入患者体内来杀灭癌细胞。目前CAR-T疗法已经被批准用来靶向作用表达CD19蛋白的细胞,比如治疗急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等,然而对于AML而言,CAR-T细胞疗法似乎并不是一种有效的治疗手段,因为AML癌细胞并不会表达CD19,因此研究人员就需要寻找其它潜在的作用靶点。一个非常有潜力的例子就是CD33蛋白,此前研究人员尝试靶向作用该蛋白,却发现也会损伤患者体内的健康细胞,而制造一种短时效应的CAR-T细胞或许就能防止健康细胞被损伤,这或许就能“击败”CAR-T细胞疗法的**优势,即能在体内循环,并且持续数年来保护患者疾病不复发。研究者Saar I. Gill博士说道,这种疗法似乎就是一种真正的“活体药物”(live drug),我们都知道CAR-T细胞能在患者体内存活多年,关闭其功能似乎会弄巧成拙。而本文研究中,研究人员就利用CAR-T细胞为基础做出了一项巨大革新,开发出了安全且有效靶向作用白细胞的新型疗法,而这一研究的关键点就在于利用新一代基因编辑工具(CRISPR/Cas9)来完成新型抗原特异性免疫疗法的开发。由于“猎人细胞”(hunter cells)无法有效区分正常细胞和恶性细胞,因此研究人员就开发出了一种创新性方法来对正常干细胞进行遗传修饰,使其不再像白血病细胞一样,研究者利用CRISPR/Cas9工具移除了健康细胞的CD33分子,让他们不可思议的是,缺失CD33的健康干细胞同样能够发挥正常功能,这就使得CD33是白血病细胞的**标记了,而且CAR-T细胞疗法就能够轻松识别并且攻击癌细胞。Gill说道,目前除了治疗脑癌的EGFRvIII疗法以外,并没有任何一种CAR-T细胞疗法能够靶向作用癌症特异性抗原,但这项研究中我们开发出了癌症特异性的抗原,从而就能使得CAR-T疗法发挥**的治疗效应。如今研究者已经在小鼠和猴子模型中证实了这种新型疗法的效果,而且在实验室环境下也已经在人类细胞中得到了可喜的结果。研究者表示,我们可以将新一代的移植想象成为骨髓移植2.0,感谢CAR-T细胞疗法,其能给予我们强大的抵御白血病的效应,但与此同时其还能消除对患者带来的毒副作用;下一步研究人员将会在宾夕法尼亚大学开展新型疗法的人体试验。
    05-22 2018
  • Nature子刊:癌症基因组学重大突破!泛生子成功绘制恶性脑肿瘤基因图谱

    Nature子刊:癌症基因组学重大突破!泛生子成功绘制恶性脑肿瘤基因图谱

    Nature子刊发布胶质母细胞瘤**成果,泛生子科学家再次发现恶性胶质瘤关键致病基因。5月25日,一项关于胶质母细胞瘤的**成果在线发表于国际权威学术期刊《Nature Communications》。该研究由杜克大学讲席教授、泛生子联合创始人兼**科学家阎海教授主导,杜克大学及约翰霍普金斯大学研究人员联同泛生子科学家团队共同完成。 研究**发现了两种新的胶质母细胞瘤分子分型,从而完成了TERTpWT-IDHWT(TERT启动子野生型-IDH野生型)胶质母细胞瘤基因图谱的绘制。该突破性发现有望开发针对致死性脑肿瘤的靶向疗法,令更多患者受益。图:成人弥漫性胶质瘤整体分子分型中胶质母细胞瘤的新基因亚型胶质母细胞瘤是成年人*常见且*致命的原发性恶性脑肿瘤。尽管有积极治疗,但中位总生存期小于15个月。对其基因谱的解析和分子分型的发展,为提升胶质母细胞瘤的临床治疗水平、改善预后提供了重要的支撑。完成胶质母细胞瘤基因图谱的完整绘制作为脑胶质瘤分子分型研究的开拓者,2008年至2009年,阎海教授团队及合作者**发现了IDH1/2基因突变在脑胶质瘤中的重要作用,成果分别刊登于《科学》和《新***医学杂志》;2013年,他又发现TERT启动子突变是多种常见肿瘤的关键驱动因素,可作为脑胶质瘤分子分型的又一重要依据,成果刊登于PNAS。后续研究显示,IDH基因的突变和TERT启动子的突变可对大约80%的胶质瘤患者进行分子分型。基于此,2016年,阎海教授受世界卫生组织邀请,参与编写新版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》指南,引入IDH1/2等脑肿瘤分子分型标准,这是人类历史上第一次将分子分型纳入脑肿瘤诊断金标准。紧随其后,泛生子开展科研成果的临床转化,并于2018年推出国内**获批适用于胶质瘤的泛生子IDH1/TERT 基因检测试剂盒。然而,仍有20%左右的胶质瘤患者无TERT启动子、IDH突变和1p19q缺失,而这类患者通常预后*差,这部分肿瘤被命名为TERTpWT-IDHWT胶质母细胞瘤,或者叫做三阴性胶质瘤,它们没有成熟的遗传生物标记物,也就无法通过客观的生物标记物进行分型。在2018年发表的**研究中,阎海教授及其合作者**通过全基因组测序绘制了TERTpWT-IDHWT的基因谱。图:TERTpWT-IDHWT胶质母细胞瘤体细胞编码改变的突变图谱研究者发现,TERTpWT-IDHWT肿瘤实际上由端粒维持相关的两个亚群组成,即SMARCAL1的失活突变导致的端粒延长,和TERT上游染色体重排导致的端粒激活。根据这两种新发现的端粒维持相关的机制,可以将TERTpWT-IDHWT肿瘤分为两个分子亚型。即TERT结构重排导致的端粒酶阳性亚型(IDHWT -TERTSV)和ATRX或SMARCAL1突变导致的ALT阳性亚型(IDHWT -ALT)。图:在TERTpWT-IDHWT胶质母细胞瘤中SMARCAL1和ATRX的失活性突变以及TERT上游的重排十分常见,并且与不同的端粒维持机制有关该项研究继发现IDH突变和TERT启动子突变后,基本完成了胶质母细胞瘤基因图谱的绘制,基于这一发现,胶质母细胞瘤的分子分型判断标准将会进行更新。对肿瘤分子机制的研究不仅是人类对疾病发生机制更深入的探索,同时可以转化到临床,为患者带来希望和福音,这是泛生子的使命和初衷。另外,研究者在较年轻的TERTpWT -IDHWT胶质母细胞瘤成年患者中发现,BRAF基因存在高频突变,这为针对BRAF V600E/MEK的靶向药物的使用提供了依据。但肿瘤的逃逸和生存机制同样困扰着我们,对此阎海教授表示:“即使被锁定,肿瘤细胞往往也会狡猾地进行伪装或变化。因此,研究这种逃逸和生存的机制,对于肿瘤的药物研发具有重大意义。而我们需要更多的了解肿瘤突变基因的信号通路,来探寻这些机制的原理,从而找到对付这种机制的办法。”专注癌症基因组学临床转化泛生子云集了以阎海教授为核心的、多学科互补的专家团队,自创立之初始终专注于癌症基因组学临床转化。在《Nature Genetics》等世界**权威学术期刊发表研究成果10余篇,其中在脑肿瘤领域包括:2014年,与北京天坛医院合作,成功发现脑干胶质瘤又一重要致病原因PPM1D突变,成果发表在《Nature Genetics》;2016年,构建出完整的垂体瘤体细胞突变基因图谱,并对各亚型垂体瘤进行了基因通路关联分析,挖掘出若干潜在的靶向治疗通路,成果在线发表于《Cell Research》;2017年,**发现CDH23基因不仅是家族性垂体瘤(FPA)的遗传致病基因,也是散发性垂体瘤的易感基因,结果发表于《American Journal of Human Genetics》。泛生子成立以来,以洞察基因奥秘和发展技术创新为着眼点,致力于从癌症基因开始寻根溯源,从分子水平揭示肿瘤产生的根源及其赖以发展的关键机制。以癌症分子研究为桨,泛生子不断加速技术落地,在基因大航海中相继抛出临床转化的巨锚:2015年,泛生子推出脑胶质瘤6项检测产品,覆盖了 WHO和NCCN指南推荐的胶质瘤分子分型必检基因;2016年9月,泛生子推出509panel,可用于全面指导原发脑肿瘤和脑转移瘤的**分型预后、靶向及免疫治疗指导、遗传风险预测;2017年4月,脑肿瘤**诊疗专用68基因panel和国内**小儿髓母细胞瘤分子分型检测产品上市;2017年8月,泛生子推出了用于脑肿瘤诊断的脑脊液ctDNA检测产品,为液态活检领域再添利器;2017年12月,泛生子自主开发的生物芯片阅读仪GENETRON 3D(注册号:渝械注准20172400136)获批上市,并重点在液体活检领域开发出针对肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌等的五十多个位点检测LDT服务;2018年,推出国内**获批适用于胶质瘤的泛生子IDH1/TERT 基因检测试剂盒,为胶质瘤患者病理分型提供重要参考信息。泛生子以实际行动实现肿瘤基因检测行业的创新突破,在为临床治疗提供多样化的、符合患者独特需求的选择的同时,**了癌症个体化医疗的发展潮流。《Nature》是学术界享有盛誉的国际综合性科学周刊,以报道科学领域内的重大发现及重要突破为使命,其刊登文章具有十分深刻的学术影响力及权威的专业科学地位,拥有广泛的读者群。在为数众多的综合性科学期刊中,《Nature》被引用的次数名列****。《Nature Communications》是《Nature》旗下的重要综合性子刊,重点关注发表生物学、物理学等领域的高质量研究论文。
    05-22 2018
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