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  • CDE:关于发布《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则(试行)》的通告(2023年第33号)

    CDE:关于发布《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则(试行)》的通告(2023年第33号)

    在2021年8月,CDE生物制品药学部发布《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则(征求意见稿)》,历经1年半的意见征集和修订,总算发布了试行版。国家药监局药审中心关于发布《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则(试行)》的通告(2023年第33号)发布日期:20230427为规范和指导人源干细胞产品的药学研发、生产和注册,在国家药品监督管理局的部署下,药审中心组织制定了《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则(试行)》(见附件)。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》(药监综药管〔2020〕9号)要求,经国家药品监督管理局审查同意,现予发布,自发布之日起施行。特此通告。附件:人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则(试行)链接:https://www.cde.org.cn/main/att/download/297150c0f9a146e7184ca3b528ff71b1                                                                                                            国家药监局药审中心2023年4月25日一、 前言2017 年,原国家食品药品监督管理总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》,对按照药品管理相关法律法规进行研发的细胞治疗产品的技术要求进行了总体阐述。随着干细胞技术的发展、认知的深入和经验的积累,相关产品的技术要求亦随之逐步修订和完善。为进一步规范和指导干细胞产品的药学研发和申报,促进干细胞产业发展,制定本技术指导原则。本指导原则是基于现有认识,对按照药品进行研发的干细胞产品药学研究的技术问题提供建议。此外,申请人/持有人亦可根据干细胞产品研发的实际情况,在符合药物研发的规律并提供科学合理的依据的前提下,采用其他有效的方法和手段。二、适用范围本指导原则主要为按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人源干细胞产品的上市申请阶段的药学研究提供技术指导。本指导原则中的“人源干细胞产品”是指起源于人的成体(干)细胞(adult stem cells,ASCs or adult cells)、人胚干细胞(embryonic stem cells,ESCs)和诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs),经过一系列涉及干细胞的体外操作,一般包括扩增、基因修饰、诱导分化、转(分)化等,获得的干细胞及其衍生细胞,加入制剂辅料,分装至特定容器,并符合特定药品放行标准,可直接应用,也可与组织工程材料组合应用于临床的治疗产品。其中,由于涉及人类细胞,生产用细胞需符合国家伦理方面的相关规定。由于人源干细胞产品可能涉及多方面的技术要求,在参考本指导原则的同时,也可同时参考其他药品、细胞治疗、基因治疗等方面的相关指导原则。本指导原则不涉及生殖细胞、造血干细胞移植等产品。三 、一般考虑干细胞具备自我更新和多向分化潜能。干细胞产品的细胞类型多样,产品细胞本身具备体内生存、增殖和/或分化、细胞间相互作用等能力。干细胞产品的生产流程一般包括供者材料的获取、运输、接收,细胞系/库建立与检定,生产、检验、放行、储存和运输等环节。在干细胞产品的生产工艺设计与验证、质量研究和控制、稳定性研究等研发过程中,应对以上各个环节的干细胞特性进行充分考虑。干细胞产品应遵循药物研发的一般规律。临床试验申请阶段需满足安全性的要求,样品的制备应符合《药品生产质量管理规范-临床试验用药品附录》的要求;临床试验期间继续完善生产工艺和产品质量等相关研究;申请上市时提供支持产品安全、有效、质量可控的完整的研究数据。(一)生物学活性干细胞产品的生物学活性是产品的关键质量属性,涉及产品质量、效能、批次间质量一致性、可比性研究和稳定性等方面的评价,对其研究需贯穿于临床前、早期临床、关键性临床和上市及上市后研究的整个生命周期。对于不同来源的各类产品的生物学活性研究,应根据各类干细胞产品的特点,具体情况具体分析。比如,应考虑:特异性标志物在不断发现和更新;工艺中适用于大规模生产的筛选和鉴定方法在不断探索,变得日益高效和规范;产品批间的分化效率、均一性有待提高;功能性细胞的验证策略不尽相同,以致相应的产品放行验收标准缺乏可靠依据等。在设定产品生物学活性标准的过程中,应对产品属性进行广泛研究,收集足够的产品表征数据(即分子、生化、免疫学、表型、物理和生物学特性等),同时追踪科研进展和临床发现,积极努力探索哪些产品属性与效能最相关,确保符合确定的质量标准或验收限度产品批次均可为患者接受,保证产品的安全有效性。(二)定向分化和非预期生物学效应在体外采用定向分化策略进行干细胞产品生产时,诱导或抑制材料及其剂量、添加顺序、维持时间及终点残留量等都会显著影响分化效率,并带来质量和安全性风险,尤其是诱导分化过程中非目的细胞等杂质引起的风险,细胞在加工后发生非预期变化的风险,以及同时受迁移至体内局部微环境影响导致的非预期生物学效应的风险等。因此,在干细胞产品的研发和生产过程中,应重视关注产品的分化阶段的监测,如胚层的基因标志物,基因编辑造血干细胞中的干性维持的标志物等,确定合理的标志物检测体系,保证终产品的定向分化,预防控制由于非定向分化而产生的非预期生物学效应。(三)成瘤性和致瘤性干细胞产品可能具有较高的成瘤性和致瘤性风险,相关的风险因素比如:(1)干细胞复杂的制备工艺、长时间的细胞传代和离体操作;(2)干细胞产品中可能残留未分化细胞、非预期分化细胞、恶性转化细胞、突变;(3)细胞培养过程中的遗传和表观遗传变异/不稳定性;(4)基因修饰可能引入的高风险基因元件以及基因/病毒载体插入所导致的致癌基因活化或抑癌基因失活等。为了控制上述风险,应进行评估和控制干细胞产品的成瘤性、致瘤性。(四)多能干细胞残留ESCs/iPSCs 衍生细胞治疗产品可能因少量残留的多能干细胞以及持续增殖的分化子代细胞,导致出现畸胎瘤、其他错误模式肿瘤或癌前病变等风险。这些风险建议通过 ESCs/iPSCs 细胞系选择、高效定向分化、严格纯化等方式,并着力开发检测最终产品中未分化多能干细胞污染的敏感检测方法(特别是在提供局部高密度大剂量细胞时),进行有效控制。鼓励通过核型分析、全基因组和表观遗传组水平的综合分析及风险分析,评估肿瘤发生的潜在可能。(五)遗传和表观遗传学研究对于经过体外复杂操作的干细胞产品,以及多能干细胞衍生产品,建议结合细胞特性,在合适阶段对过程样品或终产品进行遗传和表观遗传的稳定性评估(如基因突变分析、去乙酰化检测等)。适用于干细胞产品的遗传和表观遗传学评估的分析方法和评价标准正在发展,可对任何这类检测的局限性进行评估,并与任何特定病例的风险/利益和患者人数进行权衡。某些情况下,干细胞产品的基因组突变以及遗传病有关的基因突变等风险可通过测序方法辅助分析和控制。(六)基因修饰细胞的研究基因修饰工艺开发应明确基因修饰方法、元件设计和操作条件,充分研究后明确基因物质的转导/转染方式和效率。对目的基因在基因组的整合情况/整合特征(插入位点、插入拷贝数、优势克隆异常生长等)、目的基因表达产物的功能进行评估。应充分研究基因编辑的靶向性、基因物质在目标细胞群中的表达效率。应对修饰细胞的染色体结构稳定性、基因组稳定性、目的基因的遗传和表达稳定性、脱靶编辑、转导/转染用载体的残留量以及病毒复制能力回复突变等进行深入分析研究。还需考虑基因修饰的其他影响,如对细胞活性、干性、表型、功能、特性、工艺相关杂质和非目的细胞群变化等。(七)其他应关注的共性问题干细胞产品具备其他细胞治疗产品相关的共性质量风险因素,比如:(1)不同供者、同一供者不同组织来源的细胞具有较大的差异性,以及供者年龄、健康情况、组织来源与目标治疗组织的细胞谱系差异等,均有可能对产品质量有较大影响。(2)细胞培养过程中可能不得不添加人源/动物源材料,操作过程中可能引入的外源因子,均存在污染和交叉污染的风险。对于异体产品,更需关注外源因子引入或传播的风险。(3)自体产品批量有限,检测材料不足。(4)对于非冻存的新鲜制剂,产品有效期短。(5)产品批次数据积累有限,关键工艺参数(CPP)和关键质量属性(CQA)认知有限。(6)产品可能发生多轮工艺变更,产品质量无法完全精确表征等。针对上述的风险因素,控制策略应该考虑以下方面:(1)生产环境方面,建立清场和隔离操作规范,并尽量采用连续、密闭式设备、设施,减少生产过程中的环境暴露环节。(2)原材料方面,持续进行供者材料和细胞库的资格鉴定及适用性评估,进行科学合理的供者筛选,并关注替代细胞库的再生产,做好细胞库和工艺中间品的稳定性研究。对其他原材料供应商进行评估、审核,对不得不用的人源/动物源原材料严格质控。(3)生产工艺和过程控制方面,建立完善的可追溯系统,同时关注生产过程中的细胞鉴别检测,做好上下游材料批号和标识管理,防止混淆和差错。加强对细胞库和未处理收获液的分析检测,在生产关键节点,对样品的有关检项,如无菌、内毒素、支原体、内外源病毒等均应符合要求。明确合理的过程控制指标和废弃指标,对工艺中间品进行检定或质量监测。(4)质量研究和质量控制方面,质量源于设计的理念(quality by design)同样适用于干细胞产品,应尽早开展产品和工艺的表征,以及分析检测方法的开发,对产品进行全面的质量特性分析和数据收集,加强对产品关键质量属性的合理判断,并结合适用可靠的分析方法制定全面有效的质量控制策略,确保产品质量稳定一致。由于这类产品往往难以精确表征,可通过加强原材料控制、过程控制和工艺中间品的检测来补充放行检测。在一些情况下,可以采用经过验证的快速、微量的新型放行检测方法辅助传统检测方法。进行规范的生产工艺开发、转移与验证。在开发过程中甚至上市后,常常发生原材料和工艺的变更,在前期有关工艺与质量的关系的知识积累基础上,了解原材料和工艺的变更可能对产品质量的影响,应针对变更开展系统的可比性研究,结合产品和工艺特点持续进行质量特性研究,充分表征细胞形态、活性、遗传稳定性、成瘤性/致瘤性、细胞表型特征(包括预期和非预期细胞群等)和生物学活性等,尤其关注影响产品质量的干细胞特性检测(如适用)。(5)稳定性方面,采用代表性批次和样品开展研究,稳定性研究中设置敏感的指标,如细胞活率和生物学活性。积累多批次数据,了解产品质量的变化趋势,为产品标准和效期的制定,以及可比性评价等提供依据。四 、生产用物料生产用物料包括生产过程中使用的所有原材料、辅料、耗材等,其来源和质量应当清晰可靠。来自生产用物料的外源因子引入或传播的风险应该进行最大限度地控制。应对物料供应商及合同生产商进行评估、审核,分清责任主体,确保物料质量。(一)原材料原材料包括起始原材料(生产用细胞、生产辅助细胞、体外基因修饰系统等)和其他原材料(如培养基和细胞因子)。原材料的质量直接关系到终产品的质量,在基于科学和基于风险的原则下进行风险评估和质量控制,应符合现行版《中国药典》“生物制品生产用原材料及辅料质量控制”和“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及质量控制”的要求。1. 起始原材料1.1. 生产用细胞生产用细胞可能直接来源于供者(自体或同种异体),也可能来源于细胞库,其来源应当稳定,且质量一致。生产用细胞的来源和相关操作应符合国家相关法律法规和伦理的要求,应取得相关方的知情同意,建立“知情与保密”管理体系。1.1.1.1. 供者筛查供者筛查是干细胞产品质量风险控制的重要手段。建立合理的供者筛查程序和标准对防范病毒污染、组织排异、相关疾病等风险十分必要。筛查时应尽量收集供者的相关特征,包括但不限于一般信息(如年龄、性别、血型、健康情况、生活习惯)、既往病史和家族史(尤其关注传染病和遗传病)、用药史和辐射暴露等。供者筛查还需区别自体供者和同种异体供者的风险差异,进行不同的考虑和要求。供者的病原微生物感染筛查方面,尤其对于同种异体供者,可参考采供血的相关要求,如筛查供者是否存在 HBV、HCV、HIV、梅毒螺旋体等感染。实际研发应用中,还应根据供者细胞类型、供者健康/疾病史或区域流行病区旅居、细胞/组织特异性的易感病原体等具体情况适当增加相应的筛查项目,并列入验收标准。比如,对于富含白细胞的活细胞和组织的供者,建议筛查 HTLV-1 和 HTLV-2、CMV 等。对于自体供者,可根据来源的组织或器官、干细胞产品的特性以及临床适应症等,适当调整筛查项目和标准,应确定生产过程等是否会增加供者成为传染源的病原体传播风险,并说明采取的预防措施(为防止病毒或其他外源性因子传播给自体受者以外的其他人)。为了保证病原体筛查结果的可靠性,供者筛查应尽可能采用监管机构批准的血源筛查试剂盒检测病原体;对于无血源筛查试剂情况下,可采用已批准的体外诊断试剂,检测方法应经过适用性确认,关注检测方法灵敏度对病原微生物的检出能力;如无批准的检测方法或产品,可以采用经过全面方法学验证的自建方法。制备通用型干细胞产品时,必须考虑窗口期对供者病原微生物感染的筛查的影响。组织排异方面的风险,可参考输血和器官移植供者的相关要求,比如收集供者的 ABO 血型、Rh 血型、HLA-I 类和 II 类分型信息等。建议根据产品类型和临床应用要求等考虑供者与受者的组织配型问题。存在组织排异风险、免疫原性高的情况下,应临床检测组织配型相容性。对于非国标方法,需应提供检测方法和依据。建议结合先进的分析检测技术充分评估受者被引入疾病的潜在风险,如对异体供者进行致病基因方面的检测。为了开发细胞库来源的干细胞产品,应延伸对该细胞库的供者进行筛查,比如脐带干细胞供者的检测对象建议扩展到包括适当时间间隔内的母亲外周血和组织采集当天胎儿的脐带血等。1.1.2. 供者组织和细胞供者组织的获取需遵循与人体组织获取相关的规范指南,还要做好常规防护措施,以尽量防范和降低内外源因子引入或传播的风险。供者组织获取、储存、运输和入厂检验等步骤应经过充分研究,制定完善的追溯系统,明确标准操作规程和关键质量控制参数,并完成必要的验证。供者组织入厂时,根据工艺要求、产品特点,应进行组织类型、数量、微生物等方面的检测或确认。供者组织中细胞的分离工艺可能对干细胞产品质量有影响。研究分离工艺时,建议采用具有代表性的供者来源组织,处理过程中关注细胞鉴别、活率及生长活性、外源致病微生物和干细胞特性检测(如细胞表面标志物群、表达产物和分化潜能等)等关键质量特性。供者组织分离获得的原代细胞和直接采集到的供者细胞入厂时,或经过初步扩增后,根据工艺要求、产品特点,应对细胞类型、数量、表型、活力、微生物、诱导分化潜能等方面进行相应的检测,如细胞类型可通过相关的生物标志物(蛋白、基因)进行鉴定和确认。标志物阳性(或阴性)的细胞比例可以作为预期细胞群或非目的细胞群指标评估的依据。1.1.3. 细胞建系与建库为了保证产品批间一致性和稳定性,建议生产过程中尽量建库生产。建议参考ICH《Q5D:用于生物技术产品及生物制品生产的细胞基质的来源和鉴定》、中国药典《生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程》,并结合细胞特性和生产需求,对适合的生产用细胞和细胞种子(Cell Seed)进行建系、建库和检定等。对于人胚干细胞和诱导多能干细胞,尤其是基因修饰多能干细胞应筛选建立单克隆细胞株,并建立细胞库。细胞建库应在符合现行《药品生产质量管理规范》的条件下制备。商业化生产规模的建库频率依据产品自身特性和批产量等确定。对于需要从多个供者取材建库的情形,如脐带间充质干细胞产品,为了保证细胞库内和细胞库间的质量均一性,应特别关注供者材料的质量一致性。对于需在多能干细胞阶段建库的情形,如异体ESCs/iPSCs来源干细胞产品,应对细胞库进行全面的检定。ESCs/iPSCs细胞库检定内容一般包括细胞形态、鉴别、活性、标志物,细胞干性/多能性(如多能性基因OCT4、SOX2、NANOG 等检测,三胚层方向的分化标志物检测、畸胎瘤试验)、分化潜能,微生物学安全性、杂质残留、遗传稳定性(染色体稳定性如核型或数字核型分析、全基因组测序、全外显子测序)和表观遗传学研究等。对于基因修饰多能干细胞单克隆库的情形,需结合全基因组测序等方法进行细胞库基因组稳定性评估,并对细胞库进行修饰基因的功能的验证和安全性分析。除基因物质的转导/转染方式和效率研究不适用外,其他相关要求可适当参考“三、一般考虑”章节中“(六)基因修饰细胞的研究”部分。对于不适合建库生产的情形,如自体基因修饰造血干细胞产品,应提供充分的依据,说明确保产品批间一致性的质量控制策略。1.1.4 传代稳定性干细胞在传代过程中可能不稳定,产生异质性细胞,且高代次干细胞可能具有安全性风险,因此无论是建库干细胞还是非建库干细胞,均须对传代稳定性进行充分、规范的研究。建议以群体倍增水平(PDL)定义细胞代次,或明确细胞传代过程中的群体倍增时间(PDT)以开展研究。传代稳定性研究的条件应能代表实际临床/商业化生产工艺,重点关注遗传稳定性、成瘤/致瘤性、细胞干性、多能性、目的细胞分化能力等,并根据研究制定并明确体外生产限传代次和临床使用代次。传代稳定性的研究项目一般包括细胞形态、STR 鉴别、活率、活细胞数、群体倍增时间、表型等生长特性稳定性,也包括染色体核型和组学测序等遗传稳定性,还包括多能性基因表达、畸胎瘤形成、定向诱导分化等干性的稳定性。1.2. 生产辅助细胞生产过程中若使用辅助细胞(如病毒包装细胞、饲养层细胞),应充分说明其使用的必要性与合理性。辅助细胞应符合来源清晰可追溯、安全性风险可控、建立细胞库分级管理的基本原则。需对辅助细胞来源、培养和建系/库过程清楚溯源,对引入外源因子或免疫原性等的风险进行分析评估和检测控制。辅助细胞的添加量和残留量,应进行研究与验证,对于其中可能涉及细胞失活处理的工艺,辐照或添加药物等,需证明不会对产品造成安全性和功能方面的影响。辅助细胞可进行建库管理,并按药典细胞库检验要求进行全面检验,建议特别关注对人源/动物源病毒的检验。应结合辅助细胞的特性和功能等,考察不同代次的辅助细胞库细胞的稳定性。1.3 体外基因修饰系统对于直接经体外基因修饰获得的干细胞产品,或者经重编程技术获得诱导多能干细胞(利用人成体细胞起始,通过外源基因表达、化合物诱导、表观遗传修饰等途径来获得人诱导多能干细胞)后再衍生所得的干细胞产品,其上游生产多涉及体外基因修饰系统,基因修饰系统(含病毒包装细胞)的设计、制备和质量控制等药学专业技术要求可参考《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则(试行)》。2. 其他原材料需充分考虑原材料使用的科学性和安全性,以及大规模生产时的持续可及性。生产中使用的原材料应有明确的来源、组成、用途、用量和质量控制等,具备原材料来源证明、检验报告书、包装说明书、TSE/BSE风险分析等文件。建议优先选择质量标准级别高、风险等级低的原材料,若生产中使用研究级试剂(如培养基、细胞因子、化学小分子等),为了确保产品一致性和纯度,应尽可能按照GMP要求生产。如果对未按照GMP生产的试剂是否具备足够高的质量应用于人体存在疑问,应有足够的研究资料去除这种疑问。细胞制备过程中不得使用青霉素等β-内酰胺类抗生素。对于可能影响产品安全性的原材料,若经评估对产品安全性无影响,需在最终产品或生产的合适阶段对残留进行评估和控制,并结合临床使用剂量确定需要控制的残留限度。有些高风险原材料可能需要单独开展动物体内的安全性评估。(二)辅料辅料相关要求请见“五、生产工艺”章节中“(一)工艺开发 2.2 辅料”部分。(三)接触性耗材、容器和药械组合接触性耗材、容器是指生产过程中与工艺中间品直接接触的耗材和容器(一次性管路、细胞工厂、生物反应袋、滤器等)。需结合产品特点开展适用性和生物安全性评估,并进行相关研究。药械组合产品需关注各组件与样品的相互作用和风险,以及组件对干细胞产品功能的影响。五、生产工艺干细胞产品类型多样,不同细胞类型,其制备工艺的内容和流程也有所不同。应尽量遵循药品生产工艺的一般规律,应用质量源于设计的理念,关注对生产工艺与产品质量关系的研究,加强对杂质去除的研究与验证,建立稳健可靠的生产工艺。(一) 工艺开发干细胞产品生产工艺一般包括上游的原液工艺和下游的制剂工艺。工艺流程一般包括细胞的获取、复苏、传代或扩增、激活或预处理、基因修饰、诱导分化、纯化、收获、灌装、冻存、运输等多个工艺步骤。原液和制剂的界限有的时候可能并不清晰,需要根据产品情况适当划分。通过工艺开发和工艺表征,逐步明确生产工艺步骤、工艺参数及其限定范围(尤其是关键工艺参数CPP和主要工艺参数KPP)、生产过程控制、可接受标准和废弃标准等,明确生产规模和批次、批量的定义,关注上下游工艺规模的匹配性,保证工艺相对稳定可靠。原则上按药品开发的人源干细胞产品不建议进行合批。若采用缩小模型用于工艺研究,应对缩小模型的代表性进行确认。1. 原液工艺原液工艺开发的重点可能在于细胞培养工艺、诱导分化工艺、基因修饰和其他工艺,以及纯化工艺。生产工艺的设计应能避免细胞发生非预期或异常的变化,并能满足去除相关杂质和具备相应功能的要求。1.1 细胞培养工艺干细胞产品的质量特性一般在细胞培养阶段形成,长期培养会面临一定的风险,比如:(1)体外培养细胞存在被病原体污染的风险。(2)细胞培养过程中,长时间传代可能会导致突变累积、基因组和表观遗传不稳定,从而改变细胞分化能力或功能,特别是因为变异的细胞可能会在培养中存在生长优势。因此,工艺开发过程中应严格选择合适的培养体系(培养基和添加因子)、培养方式,准确控制培养时间和培养代次。比如,开发非饲养层细胞扩增工艺,采用悬浮培养、基于微载体的三维培养法用于大规模扩增,以及采用有传代稳定性研究支持的传代代次内的干细胞制备终产品。1.2 诱导分化工艺通过诱导分化,细胞应具备相应的细胞生物学特征,以支持临床拟应用的功能。在定向诱导分化过程中,需结合干细胞的发育或分化进程,引导或调控干细胞变为功能细胞。为有效控制干细胞发生非目标分化,需采用合理的分化诱导剂或适当的分化抑制剂提高定向分化效率。生产工艺应能对不同分化阶段的细胞命运进行有效调控,控制终末细胞不再发生非预期的分化或转分化。对各阶段细胞群的组成、纯度、干性、多能性、分化潜能、标志物表达、生物学功能(分化能力和细胞因子分泌谱)等可选择在合理的分化节点进行监测。1.3 基因修饰和 其他 工艺一些工艺策略,如基因修饰、细胞激活或预处理,可能有助于增强干细胞终产品的期望的生物学活性。其中,通过基因修饰启动或过表达特定治疗活性蛋白,可增强特殊治疗功能。细胞因子刺激、化学物质诱导、物理方式干预(如低氧处理)等,可提高免疫调控功能。采取这些工艺策略时,应进行相关的细胞功能验证,并充分评估引入的安全性风险。1.4 纯化工艺纯化工艺的目的在于最大限度地提高纯度,即提高具有特定表型的细胞与总细胞的比值,减少最终细胞产品中的非目的细胞和其他杂质。应对纯化工艺进行开发研究和工艺表征,对各纯化步骤和纯化工艺参数的纯化效率和收率进行评估。由于非目的细胞成分复杂,其可能是来自不同或同一谱系的细胞,分化不完全的细胞,或不需要的细胞,如未分化的干细胞,纯度分析时应加强对工艺中间品各组分的分析鉴定,尽可能完整地明确各成分的性质,分析非目的细胞的特性。2. 制剂工艺2.1 制剂处方剂型的选择需考虑产品的临床应用、储存和运输的稳定性和安全性等因素。处方的设计和筛选需与剂型相适应,并能有效维持产品的活性和稳定性。根据研究,确定最终制剂和使用方式,如确定是新鲜细胞还是冻存细胞,是游离细胞形式还是与基质结合,是冻存细胞复苏后直接给药还是经洗涤等工艺处理后再给予患者等。同时,还需明确处方组成,制剂规格、细胞浓度等。2.2 辅料通过风险评估,并经充分的处方筛选研究和验证,证明选用辅料的科学性和安全性,并明确辅料的来源、质量和用量。辅料的使用应符合药典要求。建议尽量选择低风险的辅料,尽量选用药用级辅料。当使用新型辅料时应参考相关指南开展适当的非临床安全性研究。2.3 制剂生产工艺制剂生产工艺需结合产品特点、处方、剂型等研究确定,工艺开发过程中,可应用质量源于设计的理念,关注处方的配制方式、工艺操作时间、灌装准确度、无菌条件控制等。如制剂需要冻存,应开展制剂的冻存和复苏工艺研究,鼓励采用带有在线监测的程序降温先进设备开展不同降温程序研究。对于冷冻保存或以其他方式储存的产品,应确定短期或者长期储存对产品活性和稳定性的影响。3. 工艺过程控制干细胞产品复杂,产品质量难以完全精确表征,可应用质量源于设计的理念,加强工艺过程控制。为了控制产品的批间质量一致,可对干细胞产品生产的全过程进行合理的过程控制,包括明确的工艺参数和中控标准,以确保其质量(一致性、纯度和效力)和安全性。这些工艺参数包括特定步骤的培养条件(温度、溶氧、pH、CO 2 )、工艺添加剂的用量、生产中每个环节的时间控制范围,等等。同时,可在合理的工艺节点进行工艺中间品检测,检测与产品质量相关的工艺性能指标,如细胞形态、活力、表型特征(包括预期和非预期细胞群)、生物负荷、回收率等,并设置可接受标准,为纠偏限度提供依据。由于干细胞产品一般无法进行终端除菌和除病毒工艺,外源因子污染风险高,生产过程中应在适当环节检测微生物安全性指标(包括无菌、支原体、内毒素等)。(二) 工艺变更干细胞产品的变更,可参考一般生物制品的可比性研究的基本原则,但由于干细胞产品的复杂性和异质性,现有的药学表征方法很难全面反映变更前后产品质量(安全性、有效性)的差异。在干细胞产品的开发和上市后变更中,可能需要更多借助非临床和临床研究手段。对于干细胞产品,不能仅靠终产品的检测来说明变更前后产品质量的可比性,变更研究的内容应该覆盖变更前后的原材料比对、工艺过程比对、工艺中间品与终产品的质量属性比对,以及稳定性比对等,其中质量属性比对应该着重关注鉴别、生物学活性以及纯度和杂质等。全面识别各类变更对产品安全性、有效性、质量可控性的潜在影响,科学合理地制定变更策略和研究方案。可以参考ICH Q5E的基本原则,设置合理的可比性研究取样点、检测指标及可接受标准,选用变更前后工艺生产的代表性批次进行可比性研究,关注检测项目的全面性、预设对比研究标准设置的合理性、检测方法的有效性和检测结果分析的客观性等。随着研发的进展,研发过程中可能存在多个阶段不同的生产工艺,如非注册临床工艺、非临床工艺、临床工艺、商业化生产工艺、上市后变更的新工艺等,应具体分析各阶段工艺之间的差异,研究各工艺版本下的产品质量是否可桥接,如有必要,应进一步提供非临床或人体比对研究数据。一般情况下,在确证性临床试验开展前,建议完成所有预期变更。(三)工艺验证为了持续生产出质量一致的干细胞产品,进行切实可行的工艺验证十分关键。经过工艺验证后,生产中所有原材料和工艺严格遵循质量控制体系和标准操作规程。工艺验证时,需采用商业化生产产能下的生产工艺,进行连续多个批次干细胞产品的生产,关注起始原材料等对产品质量的影响。商业化工艺验证自体产品时,应关注同时同阶段最大产能的挑战研究,考虑人员、设备、物料、环境、检测等整体运行能力对生产产能的支持能力,还应着重考虑干细胞的体外扩增能力、代次和分化效率、产品纯度对商业化生产产能的支持能力。应详细记录工艺验证中,不同批次工艺性能和产品质量的变化情况,全面确认生产工艺的稳健性和产品质量的一致性,验证关键生产阶段样品的鉴别、微生物安全性、纯度和生物学活性,评估基因组稳定性等,确保产品的安全性。考虑到生产工艺对生产终末细胞的影响,需对可传代的终产品进行传代稳定性研究和验证,建议重点关注限传代次下的生长特性稳定性、遗传稳定性、成瘤/致瘤性考察以及终末细胞分化和去分化情况分析等。在输入人体前,干细胞产品到达医疗机构的运输方式、在医院的使用方法(如复苏、洗涤等)、处理时间和储存条件、期限等也应进行验证。在临床回输操作中,重点关注防范不同类型细胞自身特点所引起的风险(如细胞失活、聚团、丧失干性等),以及临床使用过程中微生物污染的风险。对于新型给药装置和给药方式,需验证给药准确度。六 、质量研究与质量标准(一)质量研究由于干细胞产品具有多样性、异质性、复杂性、特殊性、进展性等特性,因此对干细胞产品的质量研究应全面且持续,建议选择代表性的生产批次(如非临床研究批次、临床试验批次、商业化生产批次)和合适的生产阶段样品(例如原代细胞或细胞种子、细胞库、工艺中间品、原液和制剂成品等)进行研究。质量研究内容可结合细胞特性进行选择,尽量覆盖细胞特性分析、理化特性分析、纯度和杂质分析、安全性分析和生物学活性分析等方面,尽可能采用一系列先进、正交的分析技术,且分析方法应经过研究确认,确保方法适用可靠。1. 细胞特性分析细胞形态:形态学分析可能对细胞的生长分化状态具有一定的指示作用,可结合各种成像技术进行细胞形态观察,帮助确定细胞的状态。细胞鉴别:建议从细胞的表型或遗传型等多种维度,采用种属鉴别和细胞谱系等多种方法对细胞进行鉴别,鼓励开发能鉴别潜在污染细胞的方法,控制生产过程中细胞交叉污染的风险。细胞活性:干细胞产品通常是活的细胞治疗产品,可通过细胞活率、活细胞数、群体倍增时间(PDT)、细胞周期等对细胞活性进行综合评价。生物标志物:多种表面标志物可对细胞类型、多能性、谱系、终末分化和/或功能进行表征,常采用相关分析检测方法如蛋白免疫印迹(Western Blot,WB)、流式细胞术、免疫荧光等,进行细胞特性分析。mRNA 标记物与蛋白质标记物表达的有效相关性如果经验证,可使用基于 mRNA 的标记物辅助进行细胞表征。2. 理化特性分析一般理化特性分析需结合产品类型和制剂特征开展研究,常包括外观、颜色、pH值、明显可见异物、渗透压摩尔浓度、装量等项目。3. 纯度和杂质分析干细胞产品在生产过程中,可能会引入或产生非细胞杂质(如理化杂质)、细胞碎片或非目的细胞,影响产品纯度,并可能带来安全性风险,因此需要根据产品类型和工艺特点,进行全面规范的纯度和杂质研究。通常纯度分析的研究项目可能包括:活细胞比例、细胞群或亚群比例、目的细胞比例和非目的细胞比例等。经研究,当非目的细胞对产品安全性和有效性无不良影响时,需研究其组成和比例,尽量控制批间一致性。杂质分析的研究项目包括工艺相关杂质和产品相关杂质。工艺相关杂质是指生产过程中引入的杂质,如残留的外源蛋白、抗生素、诱导试剂、微载体、病毒载体、DNA 等。产品相关杂质如非目的细胞、细胞非预期表达的产物、死细胞残留、细胞碎片和其他可能的降解产物等。对于这些影响产品安全性的杂质成分,应在工艺中予以去除,在质量研究中予以检测,并进行定性/定量控制。需要特别关注的是,产品中可能存在高风险杂质成分的情况下(如 ESC 或 iPSC 残留),应当建立和明确杂质去除方法及杂质残留的定量检测方法。如果杂质成分不能有效去除,则应当在动物模型或其他系统中进行安全性和毒性评估,并根据人体暴露最大剂量或体内安全性研究结果,设定安全合理的残留限度。4.4. 安全性分析4.4.1 生物学安全性 :包括由干细胞产品自身生物学特性所决定的和诱发受者体内其他细胞生物学特性发生改变相关的安全性问题。在对干细胞生物学安全性进行评估时,应考虑相关细胞的临床适应症、给药途径、剂量等与临床治疗直接相关的因素,并利用合适的体内、体外试验模型对相关的生物学安全性进行有效评估。干细胞生物学安全性包括成瘤性和致瘤性、非预期分化、脱靶编辑等。成瘤性(Tumorigenicity)、致瘤性(Oncogenicity):药学方面应考虑干细胞产品的成瘤和致瘤风险,特别是高代次的,或经过体外复杂处理和基因修饰的干细胞产品。基于多能干细胞所具有的三胚层分化潜能及其潜在的致畸胎瘤特性,对于ESCs和iPSCs来源的干细胞衍生产品,应特别关注终产品成瘤性和致瘤性检测。软琼脂克隆形成试验、端粒酶活性检测可一定程度上体外表征产品的成瘤性。非预期分化:干细胞在体外操作过程中可能分化为非目的细胞。建议开发特定的检测技术(比如高通量测序),研究、评估和监控干细胞产品非预期分化的可能性和影响,可结合目的细胞分化效率进行具体分析。脱靶编辑::应用基因组编辑技术可能会带来不同程度的非目的基因组编辑风险,出现染色体不稳定和脱靶编辑(如DNA插入或删除)等情况。对干细胞进行基因组编辑的产品,应分析和研究基因修饰细胞中的脱靶编辑情况,建议使用包括无偏全基因组分析在内的多重正交方法(例如,计算机、生化、细胞分析方法)识别潜在的脱靶位点。4.4.2 微生物学安全性:由于干细胞产品缺少灭菌工艺和去病毒步骤,应在原材料和生产工艺环节中对微生物安全性风险进行控制,具体可参考药典要求和其他有关药品的控制策略。微生物学安全性具体是指:干细胞产品应当不存在各种微生物(细菌、真菌、支原体和病毒等)、微生物代谢产物/衍生物(如细菌内毒素)等的污染。病毒污染包括种属特异性病毒(如人源/动物源病毒)、内外源逆转录病毒以及其他非特定病毒,应根据产品特性于工艺的适当阶段进行相关检测,综合生产全过程评估产品的病毒污染风险。对于逆转录病毒和非特定病毒因子检测,可参考《中国药典》三部通则“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及质量控制”的相关要求进行。对于使用复制缺陷型等病毒载体获得的干细胞产品,应在产品设计和质量研究时充分考虑控制病毒载体回复突变的风险,复制型病毒(replication competent virus, RCV)的检测要求参考相关指导原则。5.5. 生物学活性分析干细胞产品是活细胞药物,其生物学作用可能是多靶点、多通路的,且不同类型的干细胞产品具有不同的生物学功能。因此,需要基于产品与临床相关的治疗活性或预期的生物学效应,开发能够代表产品作用机制的定量生物学活性/功能测定方法,多活性组分产品应当分别进行鉴定和活性测定。有时还需开发干细胞生物学活性的替代指标,如在活体系统之外进行的理化分析测定法(physicochemical analytical assay),通过评估产品的免疫化学、生物化学和/或分子属性来提供广泛的产品表征数据。采用的分析测定法应开展替代方法与活性相关性研究,还应证明该测定法可以区分活性产品与非活性或降解形式的产品,并进行充分的对照研究和方法学验证。有些干细胞产品具有复杂的和/或不完全清晰的作用机理或具有多种生物学活性,细胞生物学功能表征须结合体外生物学效应和体内动物模型综合评价。干细胞产品技术进展和认知更新较快,生物学活性分析需结合产品特点与时俱进。比如目前来看,间充质干细胞(MSCs)的生物学活性主要包括诱导分化功能、免疫调控功能和组织再生功能,其中诱导分化功能包括成骨、成脂、成软骨细胞的分化功能检测,而免疫调控功能可通过检测免疫调控因子等来表征。再如,ESCs/iPSCs衍生细胞的生物学活性是基于分化细胞特殊的生物学功能的检测,或与分化细胞功能相关的特定基因和蛋白质的检测。另外,干细胞生物学活性检测可能还涉及到细胞定向分化效率检测、细胞及细胞外基质/结构的形成、细胞相互作用(如免疫激活或抑制)、细胞的迁移分化或自我更新潜能评估等等。(二)质量标准质量标准的建立主要包括以下过程:确定质量研究的内容、进行方法学研究、确定质量标准的项目及限度、制订及修订质量标准。干细胞产品的质量标准应采用经验证的分析方法,评估产品的鉴别、纯度、无菌性和活性,应体现干细胞产品的质量特点。质量标准的项目及限度结合质量研究和产品特点确定,限度的设定应能确保产品的安全性、有效性和批间一致性。干细胞产品的质量标准项目一般包括:细胞鉴别、细胞活性(细胞活率、活细胞数、功能细胞数、群体倍增时间)、纯度(如目的细胞比例)、生物学活性(如分化效率、定量/半定量功能测定、标志物)、产品和工艺相关杂质、成瘤性/致瘤性(如适用)、非预期分化、微生物安全性(无菌、内毒素、支原体、内外源病毒)、一般检测(外观、pH 值、明显可见异物、渗透压摩尔浓度、装量)等。如细胞产品曾接受基因修饰,应对每批终产品基因修饰目的细胞的百分比、单个细胞的平均载体或质粒拷贝数、目的基因及其表达产物的功能、脱靶编辑、转导/转染用载体的残留量等进行控制。对于使用复制缺陷型病毒转导的细胞,应证明不存在复制型载体(RCV)。对于运输到医院后需要进行给药前再操作(比如容器的转换、物理状态的转变、与其他结构材料的联合、过滤与清洗等)的干细胞产品,需模拟实际操作开展临床使用相关研究,根据研究结果明确给药前的操作步骤和注意事项,并向医院提供完善的产品信息和操作培训资料,包括针对操作步骤的复核和标签核对等。使用前检查必须至少包含外观、颜色、鉴别和包装完整性等检测。方法学研究包括方法的选择和方法的验证。干细胞产品方法学研究中需关注的特殊要求,比如:(1)在细胞基质鉴定和检测中使用更先进方法和技术改进时,应开展新旧方法的全面对比验证和检测桥接研究,证明新方法的专属性、灵敏度和精密度至少与现有方法相当。(2)有关生物标志物的分析方法验证应规范开展,特别关注阳性对照的设计与验证。(3)需尽可能采取多种正交的分析检测方法进行生物学活性测定研究,并完成方法学验证。方法研究中还应考虑活性组分之间潜在的非累加效应,例如干扰效应或协同效应。(4)干细胞产品可能包含异质性的细胞群,需采用尽可能敏感的方法定量检测与生物学活性相关的目的细胞和非目的细胞群,方法研究时应特别关注对照的设置与验证。(5)原则上应依据现行版药典中的生物制品无菌和支原体检查法进行干细胞终产品的放行检测,必要时采用快速方法放行应进行方法学验证。快速方法验证时需参考相关指导原则,充分考虑选用代表性污染阳性对照品。在未能充分验证新型方法可以完全替代药典传统方法时,建议在使用新型检测方法进行放行检测的同时,开展药典传统方法的平行检测,同时对检测结果后置可能出现的非预期结果制定处置方案。快速方法应逐步完成与药典方法的比对,以证明检测能力不低于药典法。(6)对于经基因修饰的干细胞产品,如果从最终产品中去除了外源遗传物质,需开发相关的高灵敏检测方法进行确认。分析检测方法中可能使用参比品/对照品,鼓励开发建立细胞参比品用于干细胞产品的质量控制。用于分析的参比品/对照品需具备代表性和可溯源性,应采用经验证的分析检测方法对其进行充分的特性分析,并鉴定合格。需完成参比品/对照品标定(含量标定和活性标定),并对产品开发各个阶段使用的参考品开展稳定性研究,确定复验期和有效期。七 、稳定性研究在开展干细胞产品的稳定性研究时,可参考生物制品的稳定性研究的技术要求,如ICH Q5C和生物制品稳定性研究技术指导原则。稳定性研究的目的是为干细胞产品的储存、运输和使用提供支持。研究内容一般包括影响因素试验(温度、光照、机械力等)、加速试验、长期试验、运输试验和临床使用中稳定性试验。试验样品一般包括代表性原液(如有)、成品和需要临时或阶段性冻存的工艺中间品,研究用样品的生产、使用和质量(如总细胞密度和体积范围等) 应可代表实际情况。试验条件应充分考虑新鲜细胞和冻存细胞的区别,考虑干细胞产品保存、包装、运输、临床配伍和实际给药的特殊要求,考虑各个环节样品累积的储存时间对最终产品稳定性的影响等。试验项目应能充分反映考察条件对质量的影响,如细胞活率和活细胞数等细胞特性、生物学活性、细胞纯度、理化特性、微生物安全性指标以及关键辅料含量等。申报临床阶段的稳定性数据应能够支持临床试验开展,即稳定性研究的期限应至少能够涵盖所开展的临床试验的要求,证明产品从放行至患者给药的有效期是合理的。申报上市时需提供多个代表性批次的稳定性数据以支持和确定贮藏条件、使用条件和有效期,同时应明确产品的敏感条件、细胞状态或质量随时间的变化情况等。八 、包装及密封容器系统包装及密封容器系统的适用性评估对象是指直接接触产品的包装容器和密封系统。应结合产品给药途径(静脉给药、局部给药、眼用制剂等)、制剂性质(新鲜细胞、冻存制剂等)等,选择合适的内包材(冻存管、西林瓶、软袋等)。应对直接接触的包装材料和密封容器的功能性和相容性进行研究,功能性研究比如密封性、耐低温性,相容性研究可参考相关技术指导原则开展。九 、名词解释成体干细胞(Adult stem cells ,ASCs):源自已经发育的胚胎组织、成人组织(如牙齿来源、脂肪来源等)或出生伴随的附件组织(如脐带、胎盘)的未分化细胞,可自我更新,并且具有向一种或多种终末功能细胞分化的潜能。如间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSC)、造血干细胞(hematopoietic stem cell, HSC)、神经干细胞(neural stem cell,NSC)、皮肤干细胞 (keratinocyte stem cell, KSC)等。人胚干细胞(Embryonic stem cells,ESCs):源自人着床前胚胎中未分化的初始细胞,其体外培养期限自受精或核移植开始不得超过 14 天,可在体外无限制地自我更新,并且具有向三胚层细胞分化的潜能。诱导多能干细胞(Induced pluripotent stem cells ,iPSCs):由人体细胞经重编程而获得的具有无限自我更新能力和向三胚层细胞分化潜能的一种干细胞,具有类似于人胚干细胞的多能性。转分化(Transdifferentiation):体细胞或成体干细胞通过基因修饰、化学诱导等方法,不经过多能干细胞状态,直接转化为不同胚层或不同谱系其他体细胞或干细胞的过程。畸胎瘤(Teratoma):一种含有三胚层的分化组织和细胞的良性肿瘤。科学界常通过注射干细胞到免疫功能缺陷的小鼠体内的方法,验证所产生的畸胎瘤包含三个胚层细胞。可用于确定是否建立了人胚干细胞系或人诱导多能干细胞系。饲养层细胞(Feeder layer cell):通过细胞-细胞相互作用或分泌一定营养物质,用于支持其他细胞生长、扩增的细胞。十 、 参考文献[1] 国家食品药品监督管理总局. 细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行). 2017.[2] 国家药典委员会. 《中华人民共和国药典》(2020 年版)[M]. 2020.[3] 国家卫生和计划生育委员会与国家食品药品监督管理总局. 干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行). 2015.[4] 卫生部. 人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点. 1993.[5] 卫医发[2000] 184 号《临床输血技术规范》.[6] 科技部和卫生部. 人胚胎干细胞研究伦理指导原则. 2003.[7] 卫生部. 涉及人的生物医学研究伦理审查办法. 2016.[8] 国家食品药品监督管理局. 药物临床试验伦理审查工作指导原则.2010.[9] ISSCR Guidelines for Stem Cell Research and ClinicalTranslation.2021.[10] FDA. Guidance for FDA Reviewers and Sponsors. Content and Review of Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Somatic Cell Therapy Investigational New Drug Applications (INDs). 2008.[11] FDA. Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs). 2020.[12] FDA. Deviation Reporting for Human Cells,Tissues,and Cellular and Tissue-based Products Regulated Solely Under Section 361 of the Public Health Service Act and 21CFR Part 1271. 2017.[13] FDA《Guidance for Industry;Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products》. 2011.[14] EMA. Reflection paper on stem cell-based medicinal products. 2011.[15] PMDA. ヒト ES 細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保について. 2012.[16] ICH Guidance on Quality of Biotechnological/Biological Products:Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products, (63 FR 50244, September 21, 1998).[17] ICH. Q5E Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process.2004.[18] ICH. Q5C Stability Testing of Biotechnological and Biological Products.1995.
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    为期两天的2022细胞产业大会 2022第九届(深圳)细胞与肿瘤精准医疗高峰论坛于8月22日在深圳湾万丽酒店圆满落幕!扫码观看大会回放本次会议得到了全国卫生产业企业管理协会细胞治疗产业与临床研究分会、江苏省生物技术协会、深圳市细胞治疗协会、深圳市医药行业协会、深圳市生物医药促进会、“一带一路”生命科技促进联盟、广州市仪器行业协会、上海实验室装备协会、武汉东湖国家自主创新示范区生物医药行业协会及台湾亚太精准抗衰老医学学会的大力支持,大会围绕政策规范、监管、工艺与产业化进展、细胞与基因治疗、肿瘤免疫治疗、干细胞存储与治疗、干细胞临床前研究与临床应用转化、单细胞多组学、单细胞测序、3D细胞培养与类器官、溶瘤病毒药物的开发与产业转化、基因治疗及溶瘤病毒、外泌体临床研究与疾病治疗、外泌体临床检验与肿瘤免疫治疗、细胞外囊泡领域的机制研究、体外诊断及疾病治疗、临床研究与治疗进展等话题,邀请到了来自国家药品审评监管机构、科研院所、医疗机构、创新药企、生物治疗、生物技术和服务企业、产业链上下游企业、产业园区、投资机构、行业协会等多位权威专家与产业先锋进行分享交流及产品展示。感谢众多媒体给予的报道和宣传!也感谢各位参会嘉宾、参展商及参会人员对会议的支持与肯定,落幕不散场,2022年9月上海,11月武汉,我们再相聚,共享产业盛会,期待您的莅临!1. 嘉宾风采刘保池,全国卫生产业企业管理协会细胞治疗产业与临床研究分会会长赵查理,深圳市医药行业协会副会长张才万,深圳市生物医药促进会秘书长刘韬,深圳市细胞治疗协会秘书长 李陶莎,“一带一路”生命科技促进联盟秘书长卢洪洲,美国微生物科学院院士,深圳市第三人民医院院长姚毅,美国FDA前资深医学评审官尹芝南,暨南大学生物医学转化研究院院长张毅,郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心主任/科研处副处长、郑州大学医学科学院学术副院长张家兴,中山大学附属第一医院副主任医师,博士研究生导师,莱尔生物医药科技有限公司程芳婷,西安医臻生物医药科技有限公司医学市场部总监陈红波,中山大学药学院(深圳)党委委员、药理教研室副主任王俊生,康桥博士(深圳)科技集团有限公司联合创始人/首席科学家路红社,上海第二军医大学455教学医院干细胞移植中心主任李富荣,深圳市人民医院科研教学部主任,深圳市人民医院转化医学协同创新中心主任,国家干细胞临床研究机构主任,广东省干细胞与细胞治疗工程技术研究中心主任,深圳市干细胞与细胞治疗重点实验室主任,深圳免疫细胞治疗公共服务平台主任宫世玲,北京维通利华实验动物技术有限公司产品总监张朝晖,广州秀珀化工涂料有限公司解决方案部经理杜保昊,深圳恒通瑞安生物科技有限公司细胞产品线总监王京苏,深圳乐土生命科技细胞基因(CGT)CDMO事业部代理总裁黄筚辉,中山大学附属第七医院教授龚小东,安捷伦科技(中国)有限公司应用工程师白凡,北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)、北京未来基因诊断高精尖创新中心(ICG)、生命科学学院研究员/正教授臧黎黎,承启医学(深圳)科技有限公司产品总监董旋,深圳华大生命科学研究院主任科学家,超级细胞所细胞工程中心负责人彭娇,深圳源兴基因技术有限公司项目技术经理陈凤珍,深圳国家基因库数据应用负责人林鑫华,复旦大学生命科学学院院长,遗传工程国家重点实验室主任,粤港澳大湾区精准医学研究院执行院长孙伟,清华大学机械工程系国家特聘教授;美国Drexel大学机械工程与力学系Albert Soffa讲席教授崔晓语,默克生命科学细分市场专家,生物医学博士后黄卫人,深圳市第二人民医院转化医学研究院副院长熊春阳,北京大学工学院力学与工程科学系教授、博士生导师周国影,中山大学附属第七医院博士生导师、副研究员何康信,浙江大学医学院附属第一医院研究院2. 现场实况细胞产业大会2022年会议计划--9月19~20日 · 上海建工浦江皇冠假日酒店武汉 · 2022年11月敬请关注
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    深圳发改委:促进生物医药、大健康、高端医疗器械产业集群高质量发展的若干措施

    深圳市促进生物医药产业集群高质量发展的若干措施  //  为贯彻落实市委、市政府关于高质量发展生物医药产业的决策部署,加快培育生物医药产业集群,切实抢占新一轮产业发展的制高点,增强产业核心竞争力,充分衔接《深圳市促进生物医药产业集聚发展的若干措施》(深府办规〔2020〕3号),结合《深圳市培育发展生物医药产业集群行动计划(2022-2025年)》,按照精准、可操作的原则,结合我市实际,制定如下措施。一、适用机构和重点支持领域本措施适用于已登记注册,具备独立法人资格,从事生物医药研发、生产和服务的企业,以及其他事业单位、社会团体、民办非企业等机构。本措施重点支持化学创新药、包括细胞治疗药物、基因治疗药物、基因检测设备、生物安全防护、新型血液制剂和新型疫苗等在内的高端生物制品、全新结果蛋白及多肽药物、儿童用药、罕见病药物、个性化治疗技术、生物酶技术、全新剂型及高端制剂技术、现代中药、古代经典名方中药制剂、先进制药设备以及数字化医疗等领域。对技术含量高、应用前景好、示范带动作用强的产品和平台项目,以及在应急处置和抗击新冠疫情中发挥示范引领作用的企业,在资金扶持、用地用房、人才奖励、注册审批、政府服务等方面予以优先支持。二、加快药品产业基础设施建设(一)建设国家级药物科技和产业创新平台。主动承担新药研发等国家重大发展战略任务,主动承担国家级重大核心技术攻关和科技转化任务。支持建设落地深圳的国家重点实验室、国家工程研究中心等国家级创新载体,予以最高3000万元支持;支持建设落地深圳的国家企业技术中心,予以最高1500万元支持。围绕新靶标、新位点、新机制、新分子实体,加强前沿领域高水平基础研究,争取若干国家重大科技基础设施和高级别生物安全实验室落地,争取生物医药领域国家产业创新中心、国家技术创新中心和国家制造业创新中心落地。(二)布局和提升市级药物产业服务平台。加快建设合同研发机构(CRO)、合同定制研发生产机构(CDMO)、药物非临床安全性评价机构(GLP)、药物发现平台、动物实验平台、检验计量检测平台、生物医药审评审批公共服务平台和小试中试平台、生物医药关键人才实训平台、生物医药产业孵化加速平台、项目管理服务平台、生物医药产业人才信息平台、制药工程技术服务平台、生物医药供应链平台、MAH综合服务平台等市级重大产业公共服务平台,按项目总投资的40%予以资助,最高不超过5000万元。(三)谋划市级药物基础研究和核心技术攻关。支持相关单位整合优势研究力量,建设若干具有重要影响力的创新研究机构。继续布局若干批市级科技和产业重大专项,对有望解决重大临床需求与市场需求,进行新靶标、新位点、新机制、新原理等生物医药前沿领域高水平基础研究的,给予最高不超过3000万元的全额资助;对新靶点化学药、抗体药物、基因药物、细胞产品、微生物治疗、细菌治疗、多肽药物、噬菌体药物及酶工程等“卡脖子”核心技术攻关和重大产业项目,按照项目总投资40%分阶段给予资助,最高不超过3亿元。三、强化药物临床研究转化能力(四)加大药物临床研究激励力度。对经认定的临床研究床位不纳入医疗机构床位数管理,不做病床效益、周转率、使用率考核。大力引进、培育临床研究人才,支持三级公立医院加快实施临床研究“大PI”计划,对引入的“大PI”按最高不超过1500万元予以资助。优化临床研究人才评价体系,药物临床试验项目按不同来源和级别视同相应级别的科研项目,纳入主要研究者和直接参加研究者的绩效工资、职称晋升、岗位聘用等管理。(五)完善药物临床研究支撑平台体系。建设市级临床生物样本库,统一市临床生物样本库信息采集标准。建立全市统一的临床研究信息平台和人类遗传资源信息库,实现数据汇集,优化样本共享机制。建设医疗大数据开放基础设施,研究制订卫生健康大数据开放分级分类标准,试点推动临床数据向企业有序开放;加强高级别生物安全实验室建设,提升菌(毒)种的研究能力。(六)建立医疗机构伦理协作审查工作机制。建立本市医疗机构伦理委员会协作审查机制,开展多医疗机构临床研究协作伦理审查。签署协作审查协议的各医疗机构伦理委员会可在遵循国家相关法规、指南的原则下,探索对医疗机构临床研究实行伦理审查结果互认,有效减少临床试验重复审批,缩短创新产品研发周期。(七)探索成立专业药物临床研究联盟和生物医药产业联盟。探索成立专业药物临床研究联盟,为临床研究提供试验设计、伦理审查、GCP核查、药物警戒等全方位服务,并实现统一的医学伦理审查、业务资源分配、质控标准建设和数据交换使用;成立联合产业链上下游的生物医药产业联盟,推动生物医药产业集群高质量发展。支持联盟等社会组织发展,按项目择优给予最高500万元资助。(八)鼓励开展药物临床试验服务。支持医疗机构开展临床研究,将临床研究纳入三级公立医院绩效考核指标体系。对于按照药物临床试验质量管理规范(GCP)获得药物临床试验资质的医疗机构,每年为生物医药企业提供临床试验服务项目,达到5、15、30项以上的,给予牵头单位最高不超过100、200、300万元资助,给予参与单位最高不超过50、100、150万元资助。四、加速药品注册审批进程(九)提升药品检验检测能力。依托市药品检验研究院,支持建设国家疫苗签批发机构实验室、仿制药生物等效性评价重点实验室、细胞和基因治疗药物质量检测实验室等平台,积极开展药品检验检测新技术新标准研制工作,优化GLP企业化运营机制,强化药品监管技术支撑能力,培训优质药检技术人员,推进信息化管理建设进程,完善检验检测体系,缩短药品检测周期,为全市药企提供全方位高效的药品质量检测技术指导及培训服务。(十)加强审评检查咨询服务。联合国家药品监督管理局药品审评检查大湾区分中心,推动建设大湾区药品审评审批公共服务平台,建立针对临床批件、注册申报等关键环节的辅导沟通机制,支持提供从药品的临床试验方案设计到申报材料提交全流程的咨询服务,并对企业在临床试验和注册申报中出现的问题进行及时指导。(十一)探索临床评价中推广真实世界数据应用加快产品上市。持续推进“港澳药械通”政策扩展实施,推动更多临床急需且已在港澳上市的药品在我市符合要求的医疗机构使用。探索“港澳药械通”药品临床评价中推广真实世界数据应用,加快新产品上市进程。五、全力打造生物医药特色园区(十二)保障生物医药产业用地指标。由市产业主管部门统筹,生物医药产业集群重点区负责对每年的产业用地和产业用房指标予以量化,争取全市生物医药产业每年至少新增或升级改造20万平方米产业用地和50万平方米产业用房供给,市产业主管部门牵头对指标落实情况进行逐年考核。(十三)优化生物医药特色园区土地政策。提高土地利用效率,鼓励各区探索特色园区二三产业混合用地供应和综合开发。鼓励产业用地混合利用,对经认定的特色园区,单一用途产业用地内可建其他产业用途和生活配套设施的比例提高到地上建筑总量的30%,其中用于零售、餐饮、宿舍等生活配套设施的比例不超过地上建筑总量的15%。(十四)创新生物医药产业空间供给模式。探索政府主导、社会资本参与、国企实施的“低成本开发+高质量建设+准成本提供”产业空间供给模式,结合企业药品实验室研究、小批量药品试制、中试生产到工业化生产等不同阶段建筑层高和荷载等需求,为入驻企业提供厂房建设“定制”服务。探索产权分割出售模式,原则上采取先租后售的方式,在承租人产业绩效、研发投入等指标达到设定条件后再转让。鼓励民营老旧工业区厂房改造建设成为生物医药园区,对近三年经过备案的民营老工业区改造的生物医药园区给与装修改造费用支持,每家企业补贴最高不超过500万元。探索生物医药企业药品生产车间上楼政策,拓展企业生产空间。(十五)加大生物医药特色园区建设支持力度。对经认定的特色园区,为项目立项、工商注册、建设规划、施工许可、纳税申报、安评、环评、能评提供“保姆式”服务,就近配套道路、供水、排污、排水、电讯光缆、供电、天然气和土地等“八通一平”基础设施。按照建设总投资的10%对园区建设方给予资助,最高不超过1亿元;园区参照政府指导价对外租赁,对符合标准入驻园区的企业,连续3年按照每年租金的50%的比例给予资助,每家企业每年资助金额最高不超过500万元;对上一年度用水/电/气成本,按照“先交后补”的方案对入驻企业给予50%的补贴,每年最高不超过200万元,从合同签订起共补贴3年;对园区运营企业按照运营成本20%的比例予以补贴,每年最高不超过500万元,自正式投产日起共补贴3年。(十六)推动生物医药特色园区专业化配套设施建设。对经认定的特色园区,提供高稳定性、高强度电力,配电单位面积指标从200va/平方米调高至400va/平方米,确有特殊需求的,可根据实际情况申请改扩建;建设跨区域的双电路供电备份设施,满足生物医药研发生产企业高强度、不间断电力供应需求。提供集中供气供热服务,确保输出稳定和价格合理,保障各类生物医药产品在消毒、灭菌等生产环节需求。提供足量、达标的原水,确保生物医药企业的用水需求,并可以据此制备符合自身要求的高质量制药用水。建设高稳定性5G和光纤等通讯设施和数据中心,满足生物医药企业和医疗机构在生物信息和临床诊疗数据采集、传输、运算和存储等方面需求,为数字化实验室、智能工厂等新业态提供高水平信息化基础设施保障。(十七)增强生物医药特色园区专业化环保管理能力。对经认定的特色园区,加快推动规划环评与项目环评联动,简化环评办理流程。完善园区环境基础设施建设,鼓励园区加大配套污水管网、固体废物集中收集处置设施、环境监测、环境风险应急防控、环境信息化等方面的投入。支持特色园区建设生物医药危险废物存储设施,按项目总投资的40%给予资助,资助金额最高为500万元;支持有资质的专业机构为园区生物医药危险废物收运处置提供服务,给予每吨处置费用1000元,每年最高不超过200万元的资助。(十八)大力提升生物医药特色园区公共服务能力。支持园区打造生物医药产业研发制造所需各类共性技术平台,重点建设实验动物公共服务平台、重要菌种及细胞株保藏与开发平台、检验检疫检测设备开放共享平台、小试和中试车间等专用服务平台。在取得临床试验或注册上市资格,以及实现产业化的创新药物,对委托第三方小试和中试车间产生的费用向企业予以补贴。对生物医药领域中试、动物实验、通过CNAS 认证的合成生物专用测试实验室等共享平台,按实际建设投资的10%,给予最高1000万元资助。对上述提供专业化服务的平台,按照上年度服务收入的10%,给予最高500万元资助。支持园区建设全周期综合服务平台,重点建设注册申报咨询平台、制药工程技术服务平台、项目管理综合服务平台、进出口监管平台、知识产权交易服务平台、科技金融服务平台等,为企业提供覆盖全产业链的技术支持和特色服务。(十九)加大生物医药特色园区人才吸引力度。对经认定的园区,鼓励各区提供高端人才公寓,大力吸引国际化人才,对具有制药经验等的国内、国际人才在住房保障、子女就学入园、医疗保健等方面提供保障服务,加快深圳新药开发。支持加大对包括产业工人在内的园区人才培训,支持园区与职业院校、培训机构共建技能培训基地,对经审定通过的培训项目,对3年以内的培训费用给予50%的费用补贴,最高不超过500万元;支持符合条件的企业组织开展员工技能提升培训、新型学徒培训,设立技能大师工作室、高技能人才培训基地等培训载体,鼓励从业人员提升职业技能,按规定发放培训补贴。全市生物医药特色园区的认定标准、特色园区企业的入驻标准等相关特色园区扶持细则由市发展改革委另行制定。六、加大药品企业研发生产支持力度(二十)开展生物医药企业分级精准扶持。对成立五年内具有核心技术的初创企业实行“苗圃培育”计划,对在研项目择优予以全额支持,最高不超过1500万元;对成立十年内的“专精特新”企业或国家高新技术企业等新锐企业,对在研项目或产业化项目按照总投资40%的比例予以资助,最高不超过3000万元;对落地深圳的中国医药工业百强企业或者生物医药上市企业实行“一企一策”,定制专项扶持政策报市政府审定后予以实施。(二十一)支持创新药研发。对由本市注册申请人获得许可并在本市生产的1类化学药、1类生物制品和1类中药,已取得临床试验许可的,择优给予临床前研发费用40%的资助,最高不超过800万元,已在国内完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验,按照不同临床试验阶段,择优给予不超过研发投入40%,最高分别为1000万元、2000万元、3000万元资金支持;对于委托深圳地区药物临床试验机构作为牵头单位开展临床试验的,资助额度额外增加10%;每个单位每年累计支持额度不超过1亿元。(二十二)支持改良型新药研发。对由本市注册申请人获得许可并在本市生产的,具有较高技术含量、安全性有效性具有明显优势的改良型新药,已在国内完成Ⅱ、Ⅲ期临床试验的,择优给予不超过研发投入40%,最高分别为1000万元、1500万元资金支持;对于委托深圳地区药物临床试验机构作为牵头单位开展临床试验的,资助额度额外增加20%;单个企业每年获得的资助最高不超过3000万元。(二十三)支持开拓海外医药市场。对在本地完成研发和产业化并通过美国食品药品监督局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)、日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)等机构批准,获得境外上市资质并在相关国外市场实现销售的药品,择优按照不超过研发和临床费用的40%给予资助,单个企业每年资助最高不超过1000万元。对新取得新药临床试验批文(IND)的药品,每个药品按实际投入研发费用的40%给予资助。对通过美国药物主文件(DMF)、欧洲药典适应性证书(CEP)、日本药物主文件(MF)注册的生物原料药,每个生物原料药按实际发生费用的40%给予资助。对取得国家药品监督管理局核准的药用辅料,每种辅料按实际投入研发费用的40%给予资助。以上每年每家企业资助金额最高200万元。对年度出口规模达到1000万美元以上的药品或原料药,单个品种给予50万元资助,对同一企业资助最高不超过200万元。(二十四)推动药品创新成果产业化。对取得1类、2类新药注册证书并在本市实现产业化的,或本市生物医药企业按照药品上市许可持有人制度(MAH)承担生产的(委托双方无投资关联关系),按项目总投资20%予以资助,单个品种最高不超过1500万元。(二十五)提高药品生产技术能力。对通过药品生产质量管理规范,取得国家药监部门生产许可认证的生产技术项目,按照项目总投资的20%予以资助,最高不超过1000万元。制剂生产线达到国际主流市场标准并首次通过官方药监部门合规性审查的,按照实际投入费用40%予以资助,每条产线最高不超过500万。(二十六)支持企业纳入国家药品集中带量采购。鼓励企业积极参加国家药品集中带量采购拓展市场,中标品种按当年采购总金额的3%予以资助,单个品种资助最高不超过300万元,单个企业每年资助最高不超过500万元。(二十七)推广应用创新医药产品。推动重点培育品种进入基本药物目录。支持纳入目录的创新药品参与公共资源交易。采用集中需求,统一谈判议价等方式采购,促进产品示范应用。(二十八)推动研发用物品及特殊物品通关便利化。建立研发用物品进口多部门联合评估和监管机制,搭建覆盖通关全过程的信息互通和监管平台,建立本市生物医药企业、科研机构等试点单位“白名单”,以及跨境科研物资正面清单,探索简化清单内试点单位相关物品前置审批手续,便利试点单位通关。针对高端生物医药原料、血液制品、进口试剂耗材等特殊物品,在海关或保税区设立特殊进关通道,采取“远程查验”“集中查验”等多种方式查验,加快通关速度。探索出入境特殊物品联合监管机制,加强安全监管。(二十九)优化生物医药产业环境。对经国家、省、市主管部门批准成立的生物医药领域机构、国内统一刊号的正式期刊、智库等,给予最高50万元资助。支持举办市级高水平生物医药峰会或展会,对经市政府同意的峰会或展会按审计后确认费用给予全额补贴,最高不超过500万元。鼓励建立生物医药企业、科研院所、医疗机构、重点平台沟通机制,推动开展技术合作、成果转化等工作。(三十)强化科技金融支撑。探索设立生物医药产业基金,专注投资落地深圳的生物医药相关企业或团队,制定相应的财政支持政策,支持建立市场化、多元化、产业基金和财政补贴相结合的扶持体系。鼓励社会资本以捐赠或建立基金,对用于资助生物医药产业的基础研发、技术攻关、成果转化、重大项目建设等的公益基金予以支持。支持生物医药企业从合作银行申请贷款,可按照最高不超过实际支出利息的70%给予补贴,单个企业每年可获得的补贴总额不超过500万元。七、保障措施(三十一)积极发挥医药行业组织作用。支持医药行业组织开展行业调查、法规政策、政策评价等研究和服务工作,发挥行业组织沟通、协调和参谋作用。(三十二)健全人才保障机制。建立完善多层次生物医药产业人才培养体系,强化生物医药产业相关学科建设。鼓励校企联合开展专业人才培养,完善生物医药人才职称评定和晋升通道。支持企业引进生物医药领域高水平管理、研发、服务等紧缺人才,在住房保障、子女就学、医疗保健等方面提供保障服务。(三十三)强化用地保障机制。优先保障重大产业项目用地指标,对在市级生物医药产业集群重点片区落地的重点项目,优先考虑纳入国家、省重大项目清单和广东省先进制造业项目,确实无法纳入的,由市级新增建设用地指标予以统筹解决。支持合理利用存量用地和产业用房用于发展生物医药特色园区,拓展生物医药产业发展空间。由市产业主管部门统筹,生物医药产业集群重点区负责对每年的产业用地和产业用房指标予以量化。(三十四)完善考核评价机制。建立差异化考评体系,注重不同部门、不同任务的特点,把结果性指标与过程性情况有机结合,充分体现考核内容的激励性和约束性,同时强化考核操作,坚持日常考核和年终考核、定性评价和定量评分相结合,增强考核方式的完整性和系统性。八、附则本措施由市发展和改革委员会负责解释。执行期间如遇国家、省、市有关政策及规定调整的,本措施可进行相应调整。各责任单位应当及时制定出台实施细则或操作规程,鼓励各区、各产业园区根据各自产业规划布局特点独立制定补充配套措施。本措施与本市其他同类优惠措施,由企业按照就高不就低的原则自主选择申报,不重复资助。本措施自印发之日起生效,有效期5年。自生效之日起,《深圳市促进生物医药产业集聚发展的若干措施》(深府办规〔2020〕3号)废止。深圳市促进大健康产业集群高质量发展的若干措施  //  为贯彻落实市委、市政府发展大健康产业的工作部署,加快形成内涵丰富、结构合理的健康产业体系,满足人民多层次、多元化健康需求,加快建成国内一流、国际领先的大健康产业集群,结合《深圳市培育发展大健康产业集群行动计划(2022-2025年)》,特制定本措施。一、适用机构和重点支持领域本措施适用于已登记注册,具备独立法人资格的从事大健康领域研发、生产和服务的企业、事业单位、社会团体或民办非企业等机构。本措施重点支持精准医疗、康复养老、精准营养、现代农产品、医疗美容、化妆品等健康服务业以及为其提供支撑的医疗美容设备、康复养老设备、新型营养保健品、现代农产品、数字化健康设备和产品、高端化妆品等健康制造业。二、特色化发展康复养老产业(一)支持康复辅具创新开发。聚焦脑机接口智能辅具、康复机器人、仿生义肢、“3D”打印技术、康复训练设备和类脑医疗器械等创新领域,对科技含量高、占领市场前沿的中高端康复医疗器械设备制造项目,优先列入市重大产业项目库,在土地指标、电气水等要素资源、以及节能审查等环保指标配置上给予重点倾斜。实现规模产业化的项目,择优按照项目总投资20%予以资助,最高不超过1500万元。(二)打造智能康复辅具产业基地。发挥深圳全国首批康复辅具创新试点城市优势,依托坪山国家生物产业基地,加快建设大湾区辅助器具创新中心、深圳市智能康复辅具产业基地,全力打造国内一流、全球领先的国家级智能康复辅具产业基地。(三)争创国家级养老示范称号。对新获批国家级智慧健康养老示范的企业(单位),按照审计确认金额给予最高不超过100万元的资助。对新获批国家级智慧健康养老示范企业、智慧健康养老示范园区的项目建成验收后,择优按照项目总投资10%予以资助,最高不超过1000万元。(四)打造养老服务产业生态。加快推进街道社区长者服务中心(站)建设,完善生活照料、文化娱乐、精神慰藉、健康养生、康复理疗等养老服务,打造“一刻钟”社区居家养老服务圈。鼓励新建一批连锁化、规模化、品质化、高端化养老服务机构,拓展失能失智照护功能。(五)支持养老机构建设。推动医养结合,鼓励医疗机构结合自身功能定位,开设老年、康复、护理、安宁疗护等床位,为老年人提供早期、系统、连续的医疗服务。支持规模较大的养老机构举办主体依法依规设置医疗机构,符合要求的纳入医保定点范围,探索开展养老机构与医疗机构的一体化运营管理。养老机构举办主体设置医疗机构,属于社会办医范畴的,可按规定享受相关扶持政策。鼓励医疗机构与养老机构开展协议合作,提供医疗救治、康复护理、生活照料等服务。三、大力推动精准医疗产业发展(六)打造基因和免疫细胞治疗产业新高地。支持企业、科研机构、医疗机构开展产学研合作,支持基因和免疫细胞治疗重大理论、原创技术、前沿交叉学科基础研究,争取在基因编辑、基因治疗、免疫细胞治疗等领域实现重大技术突破和原创性发现。支持开展基因治疗和免疫细胞治疗领域的临床试验和研究者发起的临床研究,重点探索肿瘤、心脑血管疾病和糖尿病、免疫缺陷疾病、慢性病基因治疗和免疫细胞治疗手段。(七)培育发展干细胞等新业态。支持申请干细胞新技术、新产品临床转化、推广应用试点的国家级资质。重点开展造血干细胞、脐带间充质干细胞、储存脐带间充质干细胞、多能干细胞等细胞的基础研究。鼓励做好干细胞临床研究机构及项目备案工作,加快推进我市干细胞与再生医学产业健康发展。对取得市级细胞库资格的,按照项目总投资40%予以资助,最高不超过3000万元。(八)构建国际一流健康管理体系。大力发展以健康咨询、健康检测、健康干预、慢病管理、家庭医生、健康保险等为主的健康管理产业。建设精神康复、心理治疗、健康体检、疾病早期筛查等机构,提供职业病健康管理服务。(九)支持建设细胞与基因生物安全检测平台。对获得美国血库协会认定(AABB)或取得实验室资质认定(CMA)或获得中国合格评定国家认可委员会认可(CNAS)的第三方检验检测机构细胞与基因安全评估检验平台,择优按项目总投资40%予以资助,最高不超过500万元。四、探索培育精准营养产业(十)支持精准营养产品创新开发。鼓励企业围绕特殊医学用途配方食品、新型保健食品、营养补充剂和运动营养食品等精准营养产品加强技术创新和产品研发,对首次获得《特殊医学用途配方食品注册证书》的产品,择优给予最高不超过50万元的资助。(十一)加大精准营养食品监管力度。推进智慧监管一体化信息化平台建设,加快建设保健食品等精准营养食品安全智慧监管信息系统,实现并不断完善风险监测、精准监管、应急指挥、大数据服务等功能,着力提升精准营养食品行业现代化治理能力和监管服务水平。畅通部门、区域、行业之间数据通道,推动信息化平台营养健康数据互通共享。(十二)支持国家级精准营养科研机构建设。鼓励积极争取国家和省级重点平台落地深圳,对新获批国家级区域性精准营养创新平台、省级精准营养专项重点实验室等创新载体,择优按项目总投资40%予以资助,最高不超过1500万元。支持建设市级精准营养创新平台、市级精准营养工程研究中心,按照项目总投资40%予以资助,最高不超过500万元。五、全力推进现代农产品产业发展(十三)保障种源自主可控。支持建立种质资源保护平台,配套完善种质资源鉴定、评价以及新种质创制的技术体系和标准体系。对认定的种质资源库,按照项目总投资40%予以资助,最高不超过200万元。(十四)支持数字化农业技术发展。支持企业运用大数据、区块链、物联网、人工智能等技术在农产品生产、销售全链条全场景的应用与创新,打造种植业信息化、畜牧业智能化、渔业智慧化、种业数字化、新业态多元化、质量安全管控全程化的新型技术方案,择优按项目总投资40%予以资助,最高不超过500万元。(十五)培育特色优势种业企业。实施“育繁推一体化”种业企业培育工程,认定一批市级“育繁推一体化”现代种业企业。对品种试验、质量检验测试及农作物制(繁)种及种畜禽、水产良种生产、快速育种人工气候室等设施设备建设投入,择优按项目总投资40%予以资助,最高不超过300万元。对自主开展商业化育种,获得原始品种和实质性派生品种自主知识产权并应用转化的成果,择优按项目总投资40%予以资助,最高不超过500万元。 (十六)鼓励企业参与国家相关认证。引导和鼓励企业开展ISO9000质量体系认证、有机产品认证、绿色食品认证、无公害农产品认证和建立HACCP(危害分析和关键控制点)质量安全体系。(十七)积极拓展“圳品”品牌影响力。支持企业或科研院所争取“驰名商标”“中国农业名牌产品”“国家生态旅游示范区”“广东省农业名牌产品”等荣誉称号,打造深圳现代农业集群品牌。对获得以上荣誉称号的项目单位在重大项目认定、专项资金申报和应用示范推广等方面予以倾斜。探索制定“圳品”专项标准,推进健康食品原料标准化生产,完善质量追溯体系,打造统一发布、动态管理的健康食品标准公共系统,建立健全健康食品全产业链质量安全监测体系。支持“圳品”培育和品牌推广,对符合相关条件的“圳品”申报企业及销售企业进行资助。对获评的“圳品”每个产品资助2万元,每家企业每年最高不超过50万元,本资助项目每年资助总金额不超过1000万元。六、鼓励发展医疗美容产业(十八)支持电子类医疗美容产品。积极发展用于皮肤美容、口腔美容、中医美容的医用激光、光子、射频及超声设备,水光仪、内窥镜等医疗器械。对新取得Ⅱ类、Ⅲ类医疗器械注册证的,单个品种分别给予最高300万元、500万元一次性奖励。对进入创新医疗器械特别审批或优先审评程序,并取得医疗器械注册证书的产品,单个品种资助上限再提高100万元。单个企业每年累计获得资助最高不超过1000万元。 (十九)支持生物类医疗美容产品。积极发展抗衰老药物,支持发展肉毒素、重组人表皮生长因子等医疗美容药品,对取得临床批件的,给予最高100万元奖励。对完成Ⅱ、Ⅲ期临床试验的,分别给予最高200万元、300万元奖励。对取得药品注册批件的,给予最高500万元奖励。对于自主研发,并获得美国FDA、欧洲EMA等国际药品生产规范(cGMP)认证的,给予最高不超过200万元资助。(二十)支持口腔特色产品。鼓励口腔材料制造企业加大核心技术研发,突破采用新型材料及其制备技术。对围绕新产品开发和工艺改进等关键核心技术研发并实现产业化的技术创新项目,择优按项目总投资20%予以资助,最高不超过500万元。(二十一)支持医疗美容服务行业。支持建设国际性、专业化、规范化的规范医疗美容机构,推动发展医疗美容产业跨越性规范发展。对新获得JCI(国际医疗卫生机构认证联合委员会)国际认证的医疗美容机构(企业),择优按项目总投资20%予以资助,最高不超过1000万元。制定深圳医疗美容服务行业标准,择优给予最高不超过50万元资助。积极打造医疗美容之都,促进医疗美容服务机构发展壮大。(二十二)加强医疗美容行业监督规范。完善医疗美容机构的执业标准,督促做好医疗美容主诊医师备案管理工作。建立常态化信息沟通共享机制,加强行业监管,依法查处违法违规行为。构建透明可溯源的查询平台,推动医疗美容行业规范化经营。成立深圳市医疗美容质量控制中心,促进医疗服务水平提升和医疗质量持续改进。七、积极发展化妆品产业(二十三)支持化妆品生产技术创新。鼓励对新原料、功效原料、香精香料、中国特色植物资源原料、产品配方、生产设备、仪器设备、生产工艺、功能功效、安全评估等方面开展技术攻关,鼓励在生物工程与制剂新技术、天然来源功能性物质提取技术的可持续发展等领域的研究。对在国家药品监督管理局注册备案并成功纳入《已使用化妆品原料目录》的化妆品新原料,经核准后每项给予最高不超过100万元资助。对利用中国特色植物资源,在国家药品监督管理局注册备案并成功纳入《已使用化妆品原料目录》的化妆品新原料,经核准后每项给予最高不超过200万元资助。(二十四)鼓励创新化妆品商业模式。带动行业转型升级,依托龙头电商企业、专业批发市场和直播平台,打造立足本土、辐射周边、影响全国的营销平台,实现企业销售降本增效。引导企业、经销商借助展会、互联网平台,积极与国内外城市对接,建立外销网络,开拓国内外高端市场。(二十五)推动建设深圳美丽谷。以深圳美丽谷坪山基地作为我市化妆品产业核心启动区,联动前海深港现代服务业合作区、福田华强北、坪山综合保税区、盐田中英街以及我市其他地区,形成“1+N”空间布局。鼓励重大项目落户,世界500强企业、中国500强企业以及行业龙头企业落地深圳美丽谷。搭建优质公共服务平台,支持社会机构、行业组织和企业提供产业公共服务,面向化妆品产业生态搭建检验检测、功效及安全评价服务、产品包装设计、替代动物实验等公共服务平台,择优按项目总投资40%予以资助,最高不超过200万元。(二十六)支持参与化妆品标准制定。支持制定深圳市化妆品优质产品、优质企业行业评定标准,参与化妆品技术、评价标准和检验方法制修订,加快推动我市化妆品专业化、品牌化、国际化发展步伐,扩大深圳化妆品品质影响力。八、强化要素综合保障(二十七)健全人才保障机制。建立完善多层次大健康产业人才培养体系,强化大健康产业相关学科建设。鼓励校企联合开展专业人才培养,完善大健康人才职称评定和晋升通道。支持企业引进大健康领域高水平管理、研发、服务等紧缺人才,在住房保障、子女就学、医疗保健等方面提供保障服务。(二十八)强化用地保障机制。优先保障重大产业项目用地指标,对在市级大健康产业集群重点片区落地的重点项目,应优先考虑纳入国家、省重大项目清单和广东省先进制造业项目,确实无法纳入的,由市级新增建设用地指标予以统筹解决。支持合理利用存量用地和房地产用于发展大健康产业,拓展大健康产业发展空间。由市产业主管部门统筹,大健康产业集群重点区负责对每年的产业用地和产业用房指标予以量化。(二十九)推动大健康特色产业园区建设。鼓励各区扩大创新产业用地和用房供给,按照大健康细分领域布局建设特色园区,加速重点特色园区建设落地,市级财政资金优先支持大健康重点园区发展。深圳市发展和改革委员会牵头定期对全市的大健康产业园区进行认定和评估。对于通过认定的特色园区按照建设总投资的10%给予资助,最高不超过1亿元。经认定的特色产业园区参照市租赁主管部门发布的产业用房租金指导价格进行对外租赁,对符合标准入驻园区的企业,连续3年按照租金的50%的比例给予资助,每家企业每年资助金额最高不超过500万元。对经认定的特色产业园区运营企业按照运营经费20%的比例予以补贴,最高不超过500万元。(三十)健全综合监管体系。完善大健康产业统计标准,加强行业自律和信用体系建设,支持建设“互联网+监管”一体化监管平台,建立动态监管事项目录清单机制完善信用公开机制,探索建立失信约束制度。加大对大健康产业相关企业和机构的监管和执法力度,依法打击知识产权侵权、制假售价、虚假宣传等违法行为,规范大健康服务机构从业行为。(三十一)优化大健康产业环境。对经国家、省、市主管部门批准成立的大健康领域机构、国内统一刊号的正式期刊、智库等,给予最高50万元资助。支持举办市级高水平大健康峰会或展会,对经市政府同意的峰会或展会按审计后确认费用给予全额补贴,最高不超过500万元。成立联合产业链上下游的大健康产业联盟,推动大健康产业集群高质量发展,按项目择优给予最高500万元资助。(三十二)加强行业宣传。重视品牌建设和市场营销,发挥广告服务业助力大健康产业更好更快发展的作用。多渠道、多形式对深圳促进大健康产业发展进行公益宣传,营造良好氛围。树立整合营销传播观念,运用创意广告宣传帮助企业获得消费者和市场认可,提升品牌形象、积累品牌资产。九、附则本措施由深圳市发展和改革委员会负责解释。执行期间如遇国家、省、市有关政策及规定调整的,本措施进行相应调整。各责任单位应当及时制定出台实施细则或操作规程。鼓励各区、各产业园区根据各自产业规划布局特点独立制定补充配套措施。本措施与本市其他同类优惠措施,由企业按照就高不就低的原则自主选择申报,不重复资助。本措施自印发之日起施行,有效期5年。深圳市促进高端医疗器械产业集群高质量发展的若干措施  //  为贯彻落实市委、市政府关于高质量发展高端医疗器械产业的决策部署,加快培育高端医疗器械产业集群,切实抢占新一轮产业发展的制高点,增强产业核心竞争力,充分衔接《深圳市促进生物医药产业集聚发展的若干措施》(深府办规〔2020〕3号),结合《深圳市培育发展高端医疗器械产业集群行动计划(2022-2025年)》,按照精准、可操作的原则,结合我市实际,制定如下措施。一、适用机构和重点支持领域本措施适用于已登记注册,具备独立法人资格,从事医疗器械研发、生产和服务的企业,以及其他事业单位、社会团体、民办非企业等机构。本措施重点支持高端医学影像、体外诊断、生命监测与生命支持、高端植介入、应急救治、肿瘤放疗、医学腔镜、基因检测、光学设备、DNA合成仪、智能康复辅具及健康管理等仪器设备,疾病筛查、精准用药分析所需的各类试剂和产品,支架瓣膜、心室辅助装置、人工晶体、骨科器件等高端植介入产品,可降解材料、组织器官诱导再生和修复材料、新型口腔材料、高值国产替代耗材等生物医用材料,手术机器人、智能软件及其它人工智能信息技术在医疗装备场景的应用等领域。二、强化医疗器械产业创新策源能力(一)聚焦医疗器械原始创新与融合发展。依托国家高性能医疗器械创新中心等现有国家级重点平台,主动承担国家级基础研究、重大科技转化和产业化落地任务,围绕关键零部件与新型材料领域,加强前沿高水平基础研究和核心技术攻关,补齐我市高端医疗器械科技创新和产业融合环节。(二)推动国家、省市级医疗器械重点平台建设。主动承担高端医疗器械研制等国家重大发展战略任务,主动承担国家级重大核心技术攻关和科技转化任务。推动国家高性能医疗器械创新中心加快建设;支持建设落地深圳的国家重点实验室、国家工程研究中心等国家级创新载体,予以最高3000万元支持;支持建设落地深圳的国家企业技术中心,予以最高1500万元支持。加快市级医疗器械重点平台建设,谋划布局合同研发机构(CRO)、合同定制研发生产机构(CDMO)、检验计量检测平台、医疗器械审评审批公共服务平台和小试中试平台等市级重大产业服务平台,按项目总投资的40%予以资助,最高不超过5000万元。(三)布局市级医疗器械重大科技产业专项。支持相关单位整合优势研究力量,建设若干具有重要影响力的创新研究机构。继续布局若干批市级科技和产业重大专项,对进行新材料、新机制、新原理等前沿领域高水平基础研究和技术攻关的,给予最高不超过3000万元的全额资助;对聚焦高端影像系统、手术机器人、新型体外诊断设备、高端植介入产品、高性能医用芯片、高通量基因测序仪等重大装备、关键零部件、关键原材料研制的“卡脖子”技术攻关和重大产业化项目,对国内率先实现量产的重大装备,或成功应用于医疗器械产品的关键零部件或原材料企业进行资助,按照项目总投资40%分阶段给予资助,最高不超过3亿元。(四)构建全链条产业服务体系。推动市药品检验研究院(市医疗器械检测中心)光明分院等重点项目建设,逐步打造集医疗器械注册检测、生物安评、产品改进、法规咨询、质量体系建立及跟踪验证于一体的全链条公共服务体系。三、强化科技转化和产业化能力(五)支持二、三类医疗器械研发与生产。对在本市完成研制且进行产业转化的重点支持领域内医疗器械产品给予资助。对首次获批二类医疗器械注册证并在本市生产的,按实际投入研发费用的40%予以资助,单个品种最高不超过300万元;对首次获批三类医疗器械注册证并在本市生产的,按实际投入研发费用的40%予以资助,单个品种最高不超过500万元。对通过国家、省级创新医疗器械特别审批程序首次获得二、三类医疗器械注册证书且在本市生产的,单个品种资助上限再提高100万元。单个企业每年累计获得资助最高不超过1000万元。(六)注重医疗器械研发、申报环节特色服务能力提升。强化专利信息资源的开发和利用,提升企业研发高端医疗器械的能力和水平。充分发挥国家药品监督管理局医疗器械技术审评检查大湾区分中心作用,建立针对医疗器械注册申报关键环节的辅导沟通机制,为本地医疗器械企业提供医疗器械注册申报全流程的咨询服务。鼓励医疗器械企业积极委托经认定的市级CDMO服务平台或总部在深圳的CRO服务平台(与企业无投资关系)提供服务。(七)鼓励医疗器械生产场地建设。对新建或改造医疗器械方向GMP厂房并获批医疗器械生产许可证的企业,按实际新建或改造费用的40%、最高3000元/㎡,给予最高不超过1000万元的资助,满足企业产业化需求。(八)鼓励医疗器械产品本地产业化。对获得医疗器械产品注册证并在本市实现产业化的,或本市医疗器械生产企业按照医疗器械注册人备案人制度承担生产的(委托双方无投资关联关系),按照实际投入费用的20%予以资助,单个品种最高1500万元,单个企业每年资助最高3000万元。(九)促进第三方组织参与临床试验管理。探索第三方组织开展临床试验机构的能力认证、年度自查、评估检查等工作,开展注册申请人的临床试验过程监督工作。鼓励社会组织在临床实验工作中发挥组织、服务和自律作用。(十)优化医疗器械产业环境。对经国家、省、市主管部门批准成立的医疗器械领域机构、国内统一刊号的正式期刊、智库等,给予最高50万元资助。支持举办市级高水平医疗器械峰会或展会,对经市政府同意的峰会或展会按审计后确认费用给予全额补贴,最高不超过500万元。成立联合产业链上下游的高端医疗器械产业联盟,推动高端医疗器械产业集群高质量发展,按项目择优给予最高500万元资助。四、加大创新产品应用示范(十一)优化医疗器械创新产品入院流程。对纳入国家或省级创新医疗器械特别审查程序、确定可另行收费的医疗器械注册上市产品,可凭医疗器械注册证或备案凭证在阳光平台申请挂网,同时市医疗保障局将积极指导有需求企业向国家医保局申请赋码,并在阳光平台挂网采购。对医疗服务项目以外的内容,且不能另收费的创新型医用耗材,建立新增医疗服务价格项目的绿色通道,加快推进创新产品临床使用。组织医疗机构成立医疗器械临床使用管理委员会,负责指导和监督医疗器械临床使用行为。(十二)支持医疗器械首台套应用示范。加大创新医疗器械首购力度,提高政府采购份额,鼓励本市医疗机构采购经市有关部门认定的医疗器械首台(套)产品,建立用户(医疗机构)和本地企业的联系机制,促进医疗机构了解、使用本地企业生产的产品。(十三)探索建立港澳已上市医疗器械试点使用。联合国家药品监督管理局医疗器械技术审评检查大湾区分中心,积极申请国家下放港澳已上市医疗器械在深圳指定医疗机构试点的审批权限,鼓励港澳已上市医疗器械联合深圳的审评、医疗、检测以及产业公共服务平台开展真实世界研究,探索已在港澳上市未在内地上市的医疗器械在深圳指定医疗机构试点的审评审批流程,推动港澳已上市医疗器械在深圳试点使用。(十四)支持医疗器械企业开拓海外市场。对在本地完成研发和产业化并通过美国食品药品监督管理局(FDA)、日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)、欧洲共同体(CE)等机构批准,获得境外上市资质并在相关国外市场实现销售的高端医疗器械,按审计后的实际发生费用予以资助,单个企业每年最高不超过1000万元。(十五)支持医疗器械企业纳入带量采购。鼓励企业积极参加国家医疗器械集中带量采购拓展市场,中标品种按当年采购总金额的3%予以资助,单个品种资助最高不超过300万元,单个企业每年资助最高不超过500万元。五、深化临床试验改革力度(十六)加大医疗器械临床试验激励力度。对经认定的临床试验床位不纳入医疗机构床位数管理,不做病床效益、周转率、使用率考核。大力引进、培育临床研究人才,优化临床研究人才评价体系,医疗器械临床试验项目按不同来源和级别视同相应级别的科研项目,纳入主要研究者和直接参加研究者的绩效工资、职称晋升、岗位聘用等管理。(十七)建立医疗机构伦理协作审查工作机制。建立本市医疗机构伦理委员会协作审查机制,开展多医疗机构临床研究协作伦理审查。签署协作审查协议的各医疗机构伦理委员会可在遵循国家相关法规、指南的原则下,探索对医疗机构临床研究实行伦理审查结果互认,有效减少临床试验重复审批,缩短创新产品研发周期。探索成立医疗器械临床研究联盟。(十八)推动医疗器械企业强化临床自检能力。鼓励有条件企业投资设立临床试验检测机构,企业产品自检报告可用作申请注册认证时的送审报告。临床试验、检测机构须按照临床试验质量管理规范要求,定期做好自查及接受主管部门监督检查。(十九)鼓励开展医疗器械临床试验服务。支持医疗机构开展医疗器械临床研究,将医疗器械临床研究纳入三级公立医院绩效考核指标体系。对于按照医疗器械临床试验质量管理规范(GCP)获得医疗器械临床试验资质的医疗机构,每年为医疗器械企业提供临床试验服务项目,达到10、20、40项以上的,给予牵头单位最高不超过100、200、300万元资助,给予参与单位最高不超过50、100、150万元资助。(二十)提升关键医疗器械物品通关效率。搭建覆盖通关全过程的市级信息互通和监管服务平台,建立研发用物品进口多部门联合评估和监管机制,简化相关物品前置审批手续,便利企业通关,在全市逐步试点推广出入境特殊物品联合监管机制,加强安全监管。六、全力打造医疗器械特色园区(二十一)优化医疗器械产业空间供给政策。市产业主管部门统筹,高端医疗器械产业集群重点区具体负责,建立产业用地、产业用房等产业发展战略空间储备库,确保及时满足优质企业后期发展需求。对经认定的特色园区,创新产业空间供给方式,用好优质产业供给政策,探索采取市区共建模式,大力推进医疗器械特色产业园高端化发展。采取先租后售的方式,探索产权分割出售模式,探索不同阶段企业不同空间需求的“定制”服务。单一用途产业用地内可建其他产业用途和生活配套设施的比例提高到总建筑面积的30%,其中用于零售、餐饮、宿舍等生活配套设施的比例不超过总建筑面积的15%。(二十二)注重医疗器械特色园区改造与建设支持力度。对经认定的新建或已有产业空间改造的特色园区,在立项、注册、审批环节开通绿色通道,做好供气、供汽、供热、供电、供水稳定达标,推动5G和光纤等基础设施应用,鼓励园区建设各类产业服务平台,鼓励园区配备废水、废气、固体废弃物等收集处置监测设施以及环氧乙烷灭菌间等必要配套设施。针对产业园区集聚的片区,统筹建设危化品中转站等公共配套设施,促进资源共享与充分利用。按照建设总投资的10%对园区建设方给予资助,最高不超过1亿元;对符合标准入驻园区的企业,连续3年按照政府租金基准价的50%的比例给予资助,每家企业每年资助金额最高不超过500万元;对上一年度用水/电/气成本,按照“先交后补”的方案对入驻企业给予50%的资助,每年最高不超过200万元,从合同签订起共资助3年;对园区运营企业按照运营成本20%的比例予以资助,每年最高不超过500万元,自正式投产日起共资助3年。(二十三)加大医疗器械特色园区人才扶持力度。对经认定的园区,鼓励各区提供高端人才公寓,对符合市人才引进标准的重点人才予以分批落户,在政策允许范围内经济协调解决子女在属地学区学位问题。支持加大对包括产业工人在内的园区人才培训,支持园区与职业院校、培训机构共建技能培训基地,对经审定通过的培训项目,对3年以内的培训费用给予50%的费用补贴,最高不超过500万元。全市医疗器械特色园区的认定标准、特色园区企业的入驻标准等相关特色园区扶持细则由市发展改革委另行制定。七、组织保障(二十四)健全人才保障机制。建立完善多层次医疗器械产业人才培养体系,强化医疗器械产业相关学科建设。鼓励校企联合开展专业人才培养,完善医疗器械人才职称评定和晋升通道。支持企业引进医疗器械领域高水平管理、研发、服务等紧缺人才,在住房保障、子女就学、医疗保健等方面提供保障服务。(二十五)强化用地保障机制。优先保障重大产业项目用地指标,对在市级医疗器械产业集群重点片区落地的重点项目,应优先考虑纳入国家、省重大项目清单和广东省先进制造业项目,确实无法纳入的,由市级新增建设用地指标予以统筹解决。支持合理利用存量用地和产业用房用于发展医疗器械特色园区,拓展医疗器械产业发展空间。由市产业主管部门统筹,医疗器械产业集群重点区负责对每年的产业用地和产业用房指标予以量化。(二十六)完善考核评价机制。建立差异化考评体系,注重不同部门、不同任务的特点,把结果性指标与过程性情况有机结合,充分体现考核内容的激励性和约束性,同时强化考核操作,坚持日常考核和年终考核、定性评价和定量评分相结合,增强考核方式的完整性和系统性。八、附则本措施由市发展和改革委员会负责解释。执行期间如遇国家、省、市有关政策及规定调整的,本措施进行相应调整。各责任单位应当及时制定出台实施细则或操作规程。鼓励各区、各产业园区根据各自产业规划布局特点独立制定补充配套措施。本措施与本市其他同类优惠措施,由企业按照就高不就低的原则自主选择申报,不重复资助。本措施自印发之日起施行,有效期5年。
    07-27 2022
  • 9月1日起施行,上海市药品监督管理局关于印发《上海市自体嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗药品监督管理暂行规定》的通知

    9月1日起施行,上海市药品监督管理局关于印发《上海市自体嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗药品监督管理暂行规定》的通知

    各区市场监管局、临港新片区市场监管局,稽查局、食药检院、药审中心、监测中心:《上海市自体嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗药品监督管理暂行规定》已经市药品监督管理局2022年6月29日第13次局长办公会审议通过,现印发给你们,请遵照执行。特此通知。附件:上海市自体嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗药品监督管理暂行规定上海市药品监督管理局2022年7月11日 上海市自体嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗药品监督管理暂行规定第一条(目的和依据)为加强本市自体嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗药品(以下简称细胞治疗药品)的上市后监督管理,保证细胞治疗药品质量安全,根据《中华人民共和国药品管理法》(以下简称《药品管理法》)《药品生产监督管理办法》等有关法律、法规和规章,制定本规定。第二条(适用范围)本市细胞治疗药品上市许可持有人(以下简称持有人)应当符合国家相关规定和本规定要求,确保细胞治疗药品质量,通过信息化手段实施药品追溯,确保细胞治疗药品的安全性、有效性、质量可控性和可及性。细胞治疗药品生产企业(以下简称生产企业)、细胞治疗药品经营、运输和使用单位,细胞治疗药品使用的原辅料、包装材料生产企业,以及其他从事与细胞治疗药品相关生产活动的单位和个人,应当符合本规定相关要求。第三条(分工管辖)上海市药品监督管理局(以下简称市药品监管局)负责本市细胞治疗药品生产、批发和零售连锁经营环节的质量监督管理工作,并指导区市场监督管理局(以下简称区市场监管局)开展细胞治疗药品零售、使用环节的质量监督管理工作。各区市场监管局负责辖区内细胞治疗药品零售和使用环节的质量监督管理工作。第四条(机构人员要求)持有人、生产企业应当获得《药品生产许可证》,设置与业务规模相适应的生产管理、质量管理、供应链管理、信息化管理等部门,具备符合细胞治疗药品生产要求的质量管理体系。持有人应当按要求设置药物警戒部门。生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人和药物警戒负责人应当具有相关的专业知识和工作经验,并能够在生产、质量、药物警戒管理中履行职责。生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有药学、微生物学、生物学、细胞生物学、免疫学或生物化学等方面的专业知识。药物警戒负责人应当具有医学、药学、流行病学或相关专业背景。第五条(质量管理体系)持有人和生产企业应当建立符合《药品生产质量管理规范》及其相关附录要求,且与细胞治疗药品特点和生产形式相适应的质量管理体系。质量管理体系应当覆盖原料、辅料和包装材料供应商管理,供者材料验收,药品生产、储存、配送和交接环节。采取委托生产方式时,持有人和受托生产企业的质量管理体系应当有效衔接。第六条(生产工艺)持有人和生产企业应当严格按照《药品生产质量管理规范》及其相关附录和经药品监督管理部门核准的药品注册标准和生产工艺进行生产。对于生产工艺需要变更的,持有人和生产企业应当按照《药品注册管理办法》《药品上市后变更管理办法(试行)》《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则(试行)》等要求,对生产工艺变更内容开展充分的验证和研究,并依法取得批准、备案或者进行报告。第七条(设施与设备)生产企业应当符合《药品生产质量管理规范》及其相关附录的要求,具有与生产方式和规模相适应的厂房和设备。细胞治疗药品生产应当在独立厂房区域内进行,生产过程应当尽可能采用密闭系统和一次性耗材,减少污染和交叉污染的风险。第八条(数字化追溯要求)持有人和生产企业应当保证生产活动全过程信息真实、准确、完整和可追溯,根据相关法律、法规、规章和标准要求,通过信息化手段实施生产过程追溯,建立覆盖供者材料验收、生产、检验、放行、运输、交接等全过程数字化追溯系统。每份供者材料及相应产品应当编制具有唯一性的编号代码,用于标识和追溯。上市的最小包装产品应当按照国家药品监督管理局关于做好重点品种信息化追溯体系建设工作的要求,上传药品追溯信息。第九条(生物安全要求)细胞治疗药品生产和检验应当符合《中华人民共和国生物安全法》以及相关规定要求,做好生物安全防护工作。含有传染性疾病病原体的供者材料和制得的细胞产品,应当在具备相应生物安全防护级别的单独隔离区域进行生产和贮存,并采用专门的生产和储存设备。第十条(留样管理)生产企业应当按照规定保存供者材料和细胞治疗药品留样,留样应至少保留至细胞治疗药品有效期后1年。在供者材料的采集量或细胞治疗药品的批产量较小时,为了保证患者用药需求,可以根据《药品生产质量管理规范》及其相关附录调整留样策略。对于可能发生外源基因表达、表达载体存在基因整合或者重组风险的细胞治疗药品,生产企业应当进行长期留样评估,纳入评估样品的保留期限应当相应延长。第十一条(放行要求)持有人和生产企业进行细胞治疗药品生产放行和上市放行时,应当核对供者材料和细胞治疗药品的一致性,审查所有相关的原始数据、工艺过程记录、环境监测及检验过程记录,以及供者材料采集、运输过程、验收及储存等记录。当确认药品生产符合工艺规程和质量标准时,方可作出药品上市放行决定。第十二条(供应链管理)持有人可以通过自建物流或者委托药品经营企业、药品物流企业等方式,建立细胞治疗药品供应链,防控储运过程可能存在的风险,并制定突发事件应对预案,以保证细胞治疗药品的安全性、有效性、质量可控性和可及性。持有人可以参照相关规范或标准建立供应链。参与细胞治疗药品供应链各环节的单位,应当具有符合细胞治疗药品配送储存需要的冷链存储设施设备、信息化设备、监控设备和质量管理体系及专业人员等,能够实现全流程可追溯的质量监管。第十三条(记录保存)持有人和生产企业应当妥善保存供者材料采集、生产、检验、放行、销售、运输、复融及使用的全过程记录,以及供应商审计、确认验证、变更管理、偏差管理、自检等质量管理工作和药物警戒工作的记录。批生产记录至少保存至药品有效期后1年,药物警戒记录和数据至少保存至药品注册证书注销后10年,其他重要文件应当长期保存。药品经营企业的采购、储存、销售、运输等相关记录及凭证应当至少保存5年。第十四条(医疗机构审核)持有人应当对采集供者材料和使用产品的医疗机构(以下简称医疗机构)进行审核。医疗机构应当符合卫生健康部门关于血细胞单采相关技术要求、具备与临床应用风险相适应的救治能力、接受持有人的培训和评估。持有人应当与通过审核的医疗机构签订质量协议。当发现医疗机构出现不符合操作规程,且可能会对患者健康造成不利影响的情况时,持有人应当及时要求医疗机构采取有效的纠正和预防措施。对于不能按照要求进行整改的医疗机构,持有人应当将其从合格医疗机构名单中剔除,并及时报告市药品监管局。第十五条(医疗机构名单发布)持有人应当在其网站发布通过审核的医疗机构名单,以方便患者查询。医疗机构名单及变动情况应当通过市药品监管局向相关医疗机构所在地省级药品监督管理部门报告,供各省监管使用。第十六条(药物警戒)持有人应当按照《药品不良反应监测和报告管理办法》《药物警戒质量管理规范》等要求,建立健全药物警戒体系,设立专门机构,配备专职人员,开展药物警戒工作,及时上报药品不良反应报告和药品定期安全性更新报告,主动开展上市后研究,按要求开展长期安全性随访,持续评估药品的风险与获益,对已识别风险采取有效的风险控制措施。市药品监管局根据监管要求对持有人药物警戒工作进行检查。第十七条(年度报告)持有人应当按照《药品年度报告管理规定》,按自然年度收集所持有细胞治疗药品的生产销售、上市后研究、风险管理等情况,撰写药品年度报告并及时在线提交。受托生产企业、销售企业以及其他有关单位和个人应当配合持有人做好年度报告工作。第十八条(监督检查)市药品监管局依法对本市细胞治疗药品的持有人、生产企业、批发企业和零售连锁总部进行监督检查,对生产企业每年至少开展1次药品生产质量管理规范符合性检查和1次日常监督检查,对持有人、批发企业和零售连锁总部每年至少开展1次日常监督检查。各区市场监管局依法对辖区内零售企业和医疗机构每年至少开展1次日常监督检查。市药品监管局可根据需要,对本市持有人的受托生产企业和受托配送企业、药用辅料和直接接触药品的包装材料和容器生产企业等开展延伸检查。对有证据证明可能存在安全隐患的,市药品监管局和区市场监管局根据监督检查情况,应当依法采取告诫、约谈、限期整改以及暂停生产、销售、使用等措施,对违法违规行为依法进行处置。第十九条(监督抽检)鉴于细胞治疗药品的生产特殊性和伦理要求,在不影响患者用药的前提下,市药品监管局根据监督检查需要,对本市企业持有的细胞治疗药品进行抽样检验。企业应当配合提供符合产品储运要求的包装样品。第二十条(社会共治)本市药品相关行业协会应当积极发挥引导作用,通过药品安全宣传教育、法律法规知识普及和年度信用评估等工作,督促本市细胞治疗药品企业加强自律规范,促进本市细胞治疗药品行业的高质量发展。第二十一条(实施日期)本规定自2022年9月1日起施行,有效期2年,有效期至2024年8月31日。
    07-19 2022
  • 浙江省人民政府办公厅关于印发促进生物医药产业高质量发展行动方案(2022—2024年)的通知

    浙江省人民政府办公厅关于印发促进生物医药产业高质量发展行动方案(2022—2024年)的通知

    各市、县(市、区)人民政府,省政府直属各单位:《促进生物医药产业高质量发展行动方案(2022—2024年)》已经省政府同意,现印发给你们,请结合实际抓好落实。浙江省人民政府办公厅2022年6月16日(此件公开发布)促进生物医药产业高质量发展行动方案(2022—2024年)为加快打造生命健康科创高地,推进生物医药产业高质量发展,结合我省实际,制定本行动方案。一、总体要求(一)指导思想。顺应全球生命健康科技和产业发展趋势,以数字化改革为引领,推进生物医药全产业链布局,加快建设生命健康科创高地,为忠实践行“八八战略”、奋力打造“重要窗口”,高质量发展建设共同富裕示范区提供重要支撑。(二)主要目标。到2024年,加快构建“一核两带两圈”的产业发展空间格局,力争培育形成2个千亿级、3个500亿级生物医药产业集群,生物医药产业总产值达到4500亿元左右,规模以上生物医药制造业企业研究与试验发展经费占营业收入比重达到5.5%,基本建成“产业大脑+未来工厂”新生态,打造全国生物医药产业制造中心。二、重点领域和空间布局(一)推进生物药突破性发展。发挥杭州创新策源带动作用,支持杭州、温州等地发展抗体药物、核酸药物、重组蛋白药物等创新药,支持杭州、宁波、湖州、嘉兴等地加快布局发展新冠病毒疫苗等新型疫苗和紧缺生物制品。依托中国(浙江)自由贸易试验区(以下简称浙江自贸区),探索开展免疫细胞、干细胞和基因治疗等生物医药前沿领域临床研究。推动宁波、温州、舟山、台州等地培育海洋生态医药产业圈,发展以海洋生物资源为基础的生物制品产业。(二)推进高端医疗器械规模化发展。支持杭州、宁波、湖州、嘉兴、金华、台州等地重点发展新型医学影像、体外诊断、智能康复、肿瘤放疗、可穿戴监测、中医诊疗等领域医疗设备产品和分子诊断产品、高端植(介)入产品及可降解材料、人体组织器官修复再生等生物医用材料,支持药械组合产品发展。(三)推进化学药高端化发展。支持绍兴、金华、台州等地发挥传统产业优势,重点发展具有新靶点、新机制的化学新药,有明确临床价值的改良型新药,以及新型给药系统和市场紧缺、附加值高的特色原料药和医药中间体,提升发展高端药用辅料,打造国际知名的化学药制造基地。(四)推进现代中药传承创新发展。发挥山区26县优势,建设山区生态医药产业圈。以临床价值为导向,加强古代经典名方中药复方制剂、医疗机构中药制剂研发和中成药名优大品种二次开发,加快中药饮片和中药提取物创新发展,鼓励中药配方颗粒、中药衍生产品研发和应用。(五)推进生物医药新业态新模式布局。以杭州、宁波、台州等地为重点,联动温州、嘉兴等地,围绕药物研发、辅助诊断、健康管理、疾病筛查等环节,探索新一代信息技术在研发生产和精准医疗等领域的应用,鼓励发展合同研究组织(CRO)、定制研发生产(CDMO)等专业外包服务,打造“互联网+医药”新生态,加强可穿戴远程诊疗等智慧医疗技术研发,鼓励建设互联网服务平台。三、重点任务(一)实施企业培育工程。1.做大做强龙头企业。深入推进“雄鹰行动”“凤凰行动”,在产业链协同创新、技术改造、科技攻关等方面加大政策支持。到2024年,累计培育产值超百亿元龙头企业6家,新增“雄鹰”企业5家、上市(挂牌)企业20家。(责任单位:省经信厅、省地方金融监管局。列第一位的为牵头单位,下同。各市、县〔市、区〕政府为责任主体,不再列出)2.培育“专精特新”中小企业。健全完善“专精特新”中小企业梯度培育机制,推动孵化器、加速器等创新载体建设。到2024年,生物医药领域累计培育制造业单项冠军企业6家、省级“专精特新”中小企业300家、“隐形冠军”企业30家。(责任单位:省经信厅、省科技厅、省药监局)(二)实施产业链提升工程。1.加快项目招大引强。推动重点市县充分利用新增、腾退、盘活的工业用地,加快重大项目招引培育和全产业链布局,每年招引10亿元以上项目10个以上,加快落地一批生物医药领域制造业重大项目。(责任单位:省商务厅、省发展改革委、省经信厅)2.推动产业链协同发展。深入实施“链长+链主”协同工作机制,动态培育产业链链主企业5家以上,每年组织实施产业链协同创新项目5个以上、生产制造方式转型项目10个以上。完善疫苗产业链,加快引进布局新型疫苗技术平台,推进重组疫苗、多价联合疫苗、新型佐剂等技术创新,支持建设三级生物安全水平疫苗生产车间,加快产业化进程。巩固提升原料药制造优势,支持绍兴、金华、台州等地推动原料药和制剂一体化发展。(责任单位:省经信厅、省发展改革委、省科技厅、省卫生健康委、省药监局)3.高标准建设专业服务平台。以杭州、宁波、温州、嘉兴等地为重点,推动建设研发和产业化公共服务平台。到2024年,建成浙江省生物医药创新公共服务平台、长三角医疗器械检测评价与创新服务综合体,提升国家浙江新药安全评价研究中心等平台创新服务能力。中国(浙江)卫生健康科技研发与转化平台累计技术服务金额达到5亿元以上,争创国家级卫生健康科创平台。(责任单位:省药监局、省发展改革委、省卫生健康委)4.推进产业数字化升级。构建“产业大脑+未来工厂”的产业生态,建成生物医药、中药等“产业大脑”,探索市场化运营机制。到2024年,全省生物医药领域新增未来工厂5家、智能工厂(数字化车间)30家(个),建设省级工业互联网平台10个,行业技术改造投资平均增速达到20%。(责任单位:省经信厅)(三)实施创新研发能力提升工程。1.推动重大创新载体建设。推动中科院杭州医学研究所(筹)做大做强,加快推进西湖、良渚、瓯江等省实验室建设,支持西湖实验室建设国家实验室。支持西湖大学、杭州医学院等建设高级别生物安全实验室,争创国家医学中心2个,争取布局国家重大科技基础设施。支持各地建设生物样本库、基因库等,支持中国基因药谷建设。(责任单位:省发展改革委、省科技厅、省卫生健康委、省药监局)2.加大关键核心技术攻关力度。围绕生物医药重点领域加强科学前沿和产业重大问题研究,开展原创性和关键共性技术攻关。滚动实施“尖峰、尖兵、领雁、领航”攻关计划,每年安排项目不少于50个。到2024年,累计取得标志性重大科技成果30项。(责任单位:省科技厅)3.加快创新成果转化。争取国家重点研发计划重点专项、“重大新药创制”国家科技重大专项成果等在我省转化,力争新增获批上市创新药8个、创新医疗器械20个。支持建立省级药品上市许可持有人、医疗器械注册人产品转化中心。推进生物医药产业知识产权联盟建设,构建生物医药专利池。(责任单位:省科技厅、省发展改革委、省经信厅、省卫生健康委、省市场监管局、省药监局)(四)实施临床服务能力提升工程。1.提升医疗卫生机构研究创新能力。到2024年,打造国内一流水平的研究型医院8—10家,在医疗卫生机构成立临床研究基地和培训基地3—5个,完善基地成果转化与收益分配激励机制。申报国家卫生健康技术推广示范基地,建设电子病历影像、生物样本、临床研究数据等资源共享平台,推动公共数据依法安全有序开放。(责任单位:省卫生健康委、省科技厅、省大数据局、省药监局)2.加强临床研究资源供给。用于临床研究的床位不计入医院编制床位总数,不纳入病床效益、周转率、使用率等医疗绩效考评体系。临床研究床位数量最高可达到医院编制床位总数的10%,将临床研究作为重要内容纳入医院等级评审。探索推进区域伦理委员会、专职研究队伍和药物临床研究标准化建设,建立临床试验质量管理和伦理审查系统。(责任单位:省卫生健康委、省人力社保厅、省药监局)(五)实施深化监管领域改革工程。1.创新审评审批机制。推进实施医疗器械注册人(备案人)制度,优化完善上市后药品变更管理制度。到2022年底,实现本省第二类医疗器械首次注册、变更注册、延续注册的技术审评平均时限缩减至60个工作日;到2024年,力争进一步缩减至40个工作日。强化医药技术审评队伍建设,支持各设区市共建共享检查员队伍。(责任单位:省药监局)2.创新行业安全监管方式。加快推进涉及硝化、氯化、氟化等高危险工艺装置及配套装置自动化改造,鼓励管式、微通道等绿色化、智能化、小型化生产设备及工艺开发。支持台州等地开展生物医药合同加工外包(CMO)、定制研发生产项目安全审批监管创新试点。实施药品安全全过程监管,加快推动药品安全智慧监管“黑匣子”应用建设。(责任单位:省应急管理厅、省药监局)3.深化长三角区域协同。鼓励全国药品上市许可持有人、医疗器械注册人在我省平台开展委托生产,探索“飞地”双向共赢机制。研究建立跨地区监管协作机制和长三角药品医疗器械检查互认互信合作机制。推进长三角多中心临床研究伦理审查结果互认。(责任单位:省药监局、省卫生健康委)4.开展通关便利化试点。完善生物医药研发用特殊用品进口便利化监管制度,支持在杭州市试行进境生物材料检疫改革新措施。支持杭州综合保税区打造特殊生物制品一体化通关平台。加强药品进出口岸检验功能和服务平台建设,支持具备条件的设区市申报进口药品口岸。(责任单位:省商务厅、省药监局、杭州海关、宁波海关)四、加强政策集成保障(一)加大财政政策支持力度。落实研发费用加计扣除政策,实施生命健康重大科技专项,鼓励创新药(1类)、改良型新药(2类)和进入特别审查程序的创新医疗器械所在企业积极申报省重点研发攻关项目、产业链协同创新项目、生产方式转型项目计划,并在同等条件下优先立项,省财政按规定给予支持。鼓励有条件的市县加大对创新药、创新医疗器械研发攻关和产业化支持力度。(责任单位:省经信厅、省科技厅、省财政厅、省税务局、省药监局)(二)加大创新产品应用推广政策支持力度。对符合条件的创新药品、医疗器械和耗材进行动态调整,优化省药械采购平台挂网流程,推动创新产品及时上市销售。探索开展人工智能辅助诊断系统购买服务试点。支持浙江制造精品、首台套医疗装备产品的应用推广。(责任单位:省经信厅、省发展改革委、省财政厅、省卫生健康委、省医保局)(三)加大土地环境要素保障力度。统筹生物医药产业用地需求,支持采取先租后让、租让结合供地模式。推动生物医药产业园区规划环评与项目环评联动,对符合条件的产业项目,按规定实施降低环评等级、环评承诺备案、简化环评编制等改革举措。在区域环境质量达到相关要求基础上,按照相关规定,争取重大产业项目的排污总量指标在省级排污储备量中协调解决。在符合产业功能导向和项目主导产业用途的前提下,在浙江自贸区试点允许受让人自主确定产业用途比例。(责任单位:省发展改革委、省自然资源厅、省生态环境厅、省商务厅)(四)加大金融支持力度。充分发挥省产业基金撬动作用,鼓励政府引导基金和产业投资基金投向生物医药产业。创新融资租赁、知识产权质押等金融支持方式,鼓励保险机构优化相关保险产品和服务。(责任单位:省经信厅、省财政厅、省市场监管局、省地方金融监管局、浙江银保监局)(五)加大人才政策支持力度。支持生物医药领域高层次人才申报省“鲲鹏行动”计划、省海外引才计划等重大人才工程,入选省海外引才计划比例不低于20%。构建生物医药领域人才库,支持将生物医药产业急需人才纳入紧缺人才目录。符合我省高层次创新型人才职称直通车评审办法的,可直接申报高级职称。(责任单位:省委人才办、省经信厅、省科技厅、省财政厅、省人力社保厅)五、组织实施(一)加强组织领导。在省工业转型升级领导小组下设促进生物医药产业发展工作专班,加强统筹协调。各地、各部门要落实责任,完善工作机制,加强政策迭代。(责任单位:省工业转型升级领导小组有关成员单位)(二)强化评价激励。建立生物医药产业统计体系,制定评价办法,形成产业发展指数。对评价优秀的市县在产业、科技、临床、要素保障等政策上予以支持。(责任单位:省工业转型升级领导小组有关成员单位)(三)营造良好环境。充分发挥行业协会作用,组建成立生物医药产业领域专家咨询委员会、产业发展中心等。组织举办生物医药产业峰会和开展创新创业大赛。(责任单位:省工业转型升级领导小组有关成员单位)
    07-18 2022
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