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  • 《Nature》重磅宣布:超级CAR-T细胞让肿瘤完全消失!

    《Nature》重磅宣布:超级CAR-T细胞让肿瘤完全消失!

    《Nature》重磅宣布:超级CAR-T细胞让肿瘤完全消失! 引言*新一期国际**学术期刊《自然-生物技术》在线发表了一篇关于免疫治疗肿瘤的重磅文章,一组来自日本的科学家团队通过将IL-17以及CCL-19基因转入CAR-T细胞制备出能够有效杀伤肿瘤的“超级CAR-T细胞”,这种细胞在体内存活时间更长并且能够有效地帮助DC细胞以及T细胞浸润到肿瘤组织内部一起杀伤肿瘤。人类肿瘤治疗史上的里程碑无疑一定有一座是肿瘤免疫疗法的。而肿瘤免疫疗法的主要两大领域,细胞治疗以及以PD1/PDL1为代表的免疫检查点抑制剂都在飞速发展。目前,已经有5种抗PD1/PDL1抗体药物上市,包括默沙东的Keytruda、百时美施贵宝的Opdivo、罗氏的Tecentriq、辉瑞和德国默克生产的Bavencio以及阿斯利康生产的Imfinzi。而以CAR-T为代表的细胞免疫疗法目前也已经有两款上市,即诺华的Kymriah以及Kite公司(现已被吉列德公司收购)的Yescarta。然而,目前上市的细胞免疫疗法Kymriah以及Yescarta都是针对血液肿瘤的,对于实体肿瘤而言,目前的CAR-T仍然还面临许多困难,比如治疗实体瘤效果不佳,不能够有效地浸润到肿瘤组织内部,CAR-T细胞生存时间不长等等。▲研究者们在国际**期刊《自然-生物技术》杂志上面发表的文章(图片来自Nature)3月5日,*新一期国际**学术期刊《自然-生物技术》在线发表了一篇关于免疫治疗肿瘤的重磅文章,一组来自日本的科学家团队通过将IL-17以及CCL-19基因转入CAR-T细胞制备出能够有效杀伤肿瘤的“超级CAR-T细胞”,能够让患有肿瘤的小鼠几乎100%生存,这种细胞在体内存活时间更长并且能够有效地帮助DC细胞以及T细胞浸润到肿瘤组织内部一起杀伤肿瘤【1】。▶7x19◀研究者们把这项创新的CAR-T技术叫做“7x19CAR-T细胞”。主要是在以往的CAR-T基础之上将IL-17以及CCL19添加进去改造而成。那么,为何要添加IL-17以及CCL19这两个基因呢?原来,以往的研究发现,淋巴器官之中的纤维网状细胞(Fibroblastic reticular cells)分泌的IL-17和CCL19能够将外围的T细胞和DC细胞有效地招募过来,以便维持T细胞集中的区域(T cell zone)【2,3】。因此,研究者们就受到这个启发,期望将IL-17和CCL19也装到CAR-T细胞之中,看能不能在治疗肿瘤的同时招募更多的T细胞以及DC细胞来肿瘤组织中一起杀伤肿瘤。研究者们还真是善于学习,这正应了我国的名言,所谓“师夷长技以制夷”,向相关的细胞学习,然后再把相同的原理用到CAR-T身上。那么,研究者们是怎么改造的呢?▲研究者们将表达IL-17以及CCL19的基因构建到CAR质粒载体中,左图表示正常的表达CAR(嵌合抗原受体)的质粒,右图表示CAR-IL17-CCL19共表达质粒,其中CAR、IL-17以及CCL19之间用2A肽连接(图中红色区域)这简单,将CAR-IL17-CCL19全部构建到一个质粒中共同表达就行了,其中,这几个元件之间采用2A短肽连接,表达之后就在细胞中自动分裂成三个,各自行使各自的功能了。▶T细胞的渗透◀那么,研究者们的设计是不是能够让他们如愿以偿呢?答案是肯定的。研究者们采用改造之后的7x19CAR-T细胞治疗小鼠的肿瘤,然后把肿瘤组织切片,用免疫荧光技术来观察肿瘤组织中的T细胞和DC细胞的数量,结果显示,7x19CAR-T细胞治疗之后,T细胞及DC细胞明显增多,而采用常规CAR-T治疗的小鼠,其肿瘤组织中T细胞和DC细胞很少,几乎都在肿瘤组织的外缘。换句话说,这相当于帮助T细胞渗透进入实体瘤组织中。▲研究者们采用改造之后的7x19CAR-T细胞治疗小鼠的肿瘤,然后把肿瘤组织切片,用免疫荧光技术来观察肿瘤组织中的T细胞和DC细胞的数量;图中的红色部分表示T细胞、绿色表示浸润性DC细胞,可以看到,7x19CAR-T细胞治疗之后,T细胞及浸润性DC细胞明显增多(右小图)这说明,经过改造之后的7x19CAR-T细胞能够帮助身体中的T细胞以及DC细胞有效地浸润到肿瘤组织内部,进而对肿瘤细胞进行杀伤。实际上,这解决了目前CAR-T治疗实体肿瘤*大短板之一:CAR-T细胞无法有效地进入实体瘤组织内部,而绝大多数都被挡在肿瘤组织外围,造成CAR-T细胞无法和肿瘤细胞直接接触进而杀伤肿瘤的困境。确实,若是CAR-T细胞无法直接和肿瘤细胞接触,那么,它们又如何能够杀伤得了肿瘤细胞呢?而实体肿瘤常常较为致密,造成CAR-T常常被挡在外围,在空间上不能够有效地接近肿瘤细胞。▶消灭小鼠所有肿瘤◀当然,作为一款治疗肿瘤的改进创新方法,虽然把牛皮吹上了天,但要是没有什么效果的话,那也没有什么应用价值。对于治疗方法而言,关键是看效果。那么,究竟这种超级CAR-T细胞的治疗肿瘤的效果如何呢?▲研究者们采用改造之后的7x19CAR-T细胞治疗小鼠肥大细胞癌,结果几乎100%的小鼠都能够存活(红色线),而常规CAR-T治疗存活率只有30%左右(蓝色线);CPA:环磷酰胺(cyclophosphamide),一种免疫抑制剂(图片来自Nature)可以说,7x19CAR-T治疗肿瘤的效果是相当让人惊喜的,所有的荷瘤小鼠都存活了下来,生存率达到100%,而采用常规CAR-T疗法的肿瘤小鼠生存率只有30%左右。当然,不要以为研究者们只实验了一种少见的肿瘤,对于其他的肿瘤比如肺癌、胰腺癌也一样,7x19CAR-T治疗之后,小鼠生存率几乎都达到100%。尽管是小鼠实验,这样的结果已经让人非常满意了。不但如此,研究者们还继续探讨了单独使用IL-7和单独使用CCL19均不能够有效地提高CAR-T的杀伤能力,只有IL-7和CCL19合在一起时才能够发挥超强肿瘤杀伤作用。并且,研究者们进一步观察到,7x19CAR-T输入荷瘤小鼠之后,主要是存在于肿瘤组织部位,而不会存在于身体的其他部位,这说明这一疗法的安全性较高。期待这一疗法在未来能够有更加深入的研究。参考资料:1. IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cellsimproves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor.2018.2. Link, A. et al. Fibroblastic reticularcells in lymph nodes regulate the homeostasisof naive T cells. Nat. Immunol. 8,1255–1265 (2007).3. Luther, S.A. et al. Differing activitiesof homeostatic chemokines CCL19, CCL21,and CXCL12 in lymphocyte and dendritic cellrecruitment and lymphoid neogenesis.J. Immunol. 169, 424–433 (2002).
    07-08 2019
  • 国家卫生健康委:231家医院试点肿瘤多学科诊疗

    国家卫生健康委:231家医院试点肿瘤多学科诊疗

    国家卫生健康委:231家医院试点肿瘤多学科诊疗MDT诊疗对于挽救肿瘤病人**是无可替代的诊疗模式,而且它已成为中国肿瘤治疗的主流趋势。来源:央视新闻、中国新闻网据国家卫健委相关负责人介绍,为提高肿瘤诊疗水平,改善患者就医体验,国家将在231家医院开展肿瘤多学科诊疗试点。多学科诊疗是指多个科室的专家组成团队,针对某一疾病、某个病人,经过会诊提出*佳治疗方案。国家卫健委医院管理所医院评审评价部主任陈晓红表示,某个人患病,很可能是某一个器官的疾病,但是要依据患者全身的情况,全方位地来给患者制订诊疗计划。以前肿瘤患者为了确诊病情,往往需要辗转多个科室去排队挂号,往往得到不同甚至相悖的治疗方案,治疗的科学性、规范性难以保证,也给患者带来不便。天坛医院神经肿瘤综合治疗病区主任李文斌表示,比如说一个病人,脑袋里面到底是肿瘤还是感染 ,有时候要转很多科室才能判断出来 ,到我们这里会诊的话一次就搞定。据悉,多学科诊疗可显著提高肿瘤诊疗水平和效率,以脑胶质瘤为例,通过多学科诊疗,患者的生存期平均延长了6.8个月。国家卫健委通知要求,试点医院针对疑难复杂疾病、多系统多器官疾病,开设多学科诊疗门诊,将个体化医学、**医学、快速康复理念融入肿瘤诊疗,改善肿瘤患者生存质量。
    06-26 2019
  • 好消息!细胞治疗,先行先试!浙江拟推细胞治疗技术创新发展试点!

    好消息!细胞治疗,先行先试!浙江拟推细胞治疗技术创新发展试点!

    好消息!细胞治疗,先行先试!浙江拟推细胞治疗技术创新发展试点! 2019年5月27日,浙江省科学技术厅在其官网正式发布《关于加快生命健康科技创新发展的实施意见(征求意见稿)》,征求意见稿中提到:加强政策保障。在国际医疗旅游先行区、自贸区以及具有良好发展基础的区域先行先试,科学稳妥地推进细胞治疗技术创新发展试点。同时还提到加强结构生物学、健康大数据、细胞与免疫治疗等领域前瞻性研究,推动学科交叉融合,在新发现、新原理上取得重大突破。到2022年,省财政共安排4-5亿元额度的专项经费支持西湖大学开展高水平科学研究,基本建成****的国家生物结构科学中心,建设世界**的细胞治疗研究中心和多组学大数据研究中心。建设复旦大学温州研究院,聚焦创新大分子药物、干细胞和免疫细胞以及创新医疗器械等领域打造高端产业化研发平台。到2022年,在小分子抗癌药物、抗体药物、蛋白药物、新型疫苗、细胞治疗产品、高端植入/介入产品、高端医学影像装备等优势领域研发一批创新性强、附加值高的产品,实现20个以上创新药物和20个以上第三类医疗器械获批临床研究或投放市场。另外还将建设区域细胞制备中心、干细胞临床研究基地等研发与服务平台。浙江省细胞治疗产业信息回顾来源 :浙江省人民政府官网12月10日下午,省政府新闻办在杭举行科技新政新闻发布会,正式对外发布了由省政府印发的《关于全面加快科技创新推动高质量发展的若干意见》(以下简称“科技新政”)。省科技厅厅长高鹰忠、省科技厅党组副书记、副厅长宋志恒出席新闻发布会,省委宣传部部务会议成员、省政府新闻办副主任骆莉莉主持发布会。科技新政中明确提出将开展细胞治疗技术创新发展试点。浙江省人民政府办公厅11月28日发布《关于支持社会力量提供多层次多样化医疗服务的实施意见》。意见中明确:支持社会力量提供第三方医学检测、干细胞与再生医学、免疫与基因治疗等前沿医疗服务,稳妥有序推动**医疗、个性化医疗等服务发展。支持社会办医疗机构推广应用国产高性能医疗器械,推动成熟可靠的前沿医疗技术进入临床应用的转化机制建设。(责任单位:省卫生健康委、省 发展改革委、省经信厅、省科技厅、省市场监管局) 相关截图如下:
    05-30 2019
  • 国家发改委:国家产业结构调整,抗体、基因治疗、细胞治疗等医药项目赢得未来!

    国家发改委:国家产业结构调整,抗体、基因治疗、细胞治疗等医药项目赢得未来!

    国家发改委:国家产业结构调整,抗体、基因治疗、细胞治疗等医药项目赢得未来!4月8日,国家发展改革委发布《产业结构调整指导目录(2019年本,征求意见稿)》公开征求意见的通知,到5月15日,有关企业、行业协会、研究机构和社会公众通过填写意见反馈表的方式提出了923条意见建议。后续将确定《产业结构调整指导目录(2019年本)》。《产业结构调整指导目录(2019年本,征求意见稿)》由鼓励类、限制类、淘汰类三个类别组成。鼓励类主要是对经济社会发展有重要促进作用,有利于满足人民美好生活需要和推动高质量发展的技术、装备、产品、行业。限制类主要是工艺技术落后,不符合行业准入条件和有关规定,禁止新建扩建和需要督促改造的生产能力、工艺技术、装备及产品。淘汰类主要是不符合有关法律法规规定,不具备安全生产条件,严重浪费资源、污染环境,需要淘汰的落后工艺、技术、装备及产品。需要说明的是,对不属于鼓励类、限制类和淘汰类,且符合国家有关法律、法规和政策规定的,为允许类。允许类不列入目录。其中,医药板块中鼓励类包含8类。1. 拥有自主知识产权的新药开发和生产,天然药物开发和生产,满足我国重大、多发性疾病防治需求的通用名药物**开发和生产,药物新剂型、新辅料、儿童药、短缺药的开发和生产,药物生产过程中的膜分离、超临界萃取、新型结晶、手性合成、酶促合成、连续反应、系统控制等技术开发与应用,原料药生产节能降耗减排技术、新型药物制剂技术开发与应用。2. 重大疾病防治疫苗、抗体药物、基因治疗药物、细胞治疗药物、重组蛋白质药物、核酸药物,大规模细胞培养和纯化技术、大规模药用多肽和核酸合成、抗体偶联、无血清无蛋白培养基培养、发酵、纯化技术开发和应用,采用现代生物技术改造传统生产工艺。3. 新型药用包装材料与技术的开发和生产(中性硼硅药用玻璃,化学稳定性好、可降解,具有避光、高阻隔性的功能性材料,气雾剂、粉雾剂、自我给药、预灌封、自动混药等新型包装给药系统及给药装置)。4. 濒危稀缺药用动植物人工繁育技术开发,先进农业技术在中药材规范化种植、养殖中的应用,中药材的生态种植与生产,中药材资源综合利用技术,中药质量控制新技术开发和应用,中药现代剂型的工艺技术、生产过程控制技术,中药饮片炮制技术传承与创新,中药经典名方的开发与生产,中药创新药物的研发与生产,中成药二次开发和生产,民族药物开发和生产。5. 新型医用诊断设备和试剂,数字化医学影像设备,人工智能辅助医疗设备,高端放射治疗设备,内窥镜、手术机器人等高端外科设备,支架、假体等新型植入介入设备与材料及增材制造技术开发与应用,危重病用生命支持设备,移动与远程诊疗设备,新型基因、蛋白和细胞诊断设备。6. 实验动物标准化养殖及动物实验服务。7. 基本药物质量和生产技术水平提升及降低成本。8. 高端制药设备开发与生产。透皮吸收、粉雾剂等新型制剂工艺设备,大规模生物反应器及附属系统,蛋白质**分离和纯化设备,中药**提取设备、中药饮片连续柔性生产设备、连续化固体制剂生产设备。信息来源:国家发展改革委
    05-27 2019
  • 让中国患者优先受益 首款原创抗癌新药为何诞生在上海

    让中国患者优先受益 首款原创抗癌新药为何诞生在上海

    让中国患者优先受益 首款原创抗癌新药为何诞生在上海2018年9月5日,**由中国人独立研发的抗癌药呋喹替尼胶囊(又称爱优特),获国家药品监督管理局批准上市。药物用于治疗转移性结直肠癌,主要面向于接受过至少两次化疗,但仍发生疾病转移的患者。11年研发路 中国患者优先受益和记黄埔医药于2002年在上海张江成立,创立伊始的目标就是要做中国的原创药物。这是一个非常宏伟的目标,同时也是一件高风险、高投入的事。2007年8月呋喹替尼在和记黄埔医药的研发中心里**完成设计与合成,到2018年正式上市供应患者,期间走了整整11年,研发投入超过10亿人民币。在中国,每年新发结直肠癌37万6000例,且大部分结直肠癌患者诊断时已至中晚期。对于化疗失败的晚期结直肠癌患者,有效的治疗选择非常有限。两期化疗失败后,许多患者仍然体质较好,生存愿望强烈,亟需安全有效的后续治疗方案。而呋喹替尼是我国**治疗晚期结直肠癌取得成功的创新药物,为患者的临床治疗提供了新的治疗选择。此外,让人惊喜和振奋的还在于呋喹替尼是一种境内外均未上市的一类创新药,通过“优先审评审批程序”获准上市,首先进入中国市场后才在美国和欧洲推出,实现了中国患者优先受益。从此打破了新药先进入西方市场的固定模式。制度创新:上海MAH制度下第一个新药成功上市的案例呋喹替尼受人关注,除了是首款国产抗癌原创药之外,另一个身份则是上海第一个创新药MAH(药品上市许可持有人制度)的试点项目。2015年11月中国开始试行MAH制度。上海是*早试点药品上市许可持有人制度的地区之一。2016年7月,上海全力推进MAH制度改革试点落地。同年10月,呋喹替尼胶囊进入上海MAH制度试点的首批12个品种名单。随后成功完成了上市申报工作,并顺利获批,成为上海MAH制度下第一个新药获得成功的例子。记者了解到,在MAH制度出台之前,药品上市许可与生产许是必须捆绑,药品上市申报的单位只能是药品的生产者。对于和记黄埔医药这样的侧重研发的药企而言,自建工厂不仅耗资巨大,并且也存在着成功率上的风险。这曾直接导致了许多新药研发机构获得新药证书后,只能将相关技术转让给药品生产企业。新药获批生产上市的证书会批直接批给生产企业,这对于创新药研发企业来说风险相当大。而实施了该政策以后,上市许可和生产主体相分离,拥有药品技术的药品研发机构也可以申请药品批准文件。MAH的出台,大大缩短了药物上市时间及药企投入。和记黄埔医药作为持有人,做自己*擅长的研发工作;合作生产企业则利用领先的化学创新药研发和生产平台帮助和记黄埔医药完成工艺优化、验证和上市报批,并于2018年6月顺利通过了中国国家药品监督管理局对该项目上市申请的药品生产注册动态核查和GMP(良好生产规范)认证的联合检查。由于土地成本高且资源稀缺,上海地区的药企研发实力较强,但新药技术的产业化生产能力较弱,所以上海医药产业技术成果外流问题十分严重。MAH制度的试点,为上海市的医药产业发展提供了新的机遇。截至2018年底,上海已有32个品种获得国家药监局批准成为药品上市许可持有人试点品种。和记黄埔医药资深副总裁吴振平表示,MAH制度是新药研发企业实现高质量创新药快速获批上市的一条成功路径,为企业注入了强大的研发动力。在获得GMP认证后,如今和记黄埔医药已在苏州设立了工厂,并配备了一整套制剂生产设施,负责生产供应呋喹替尼胶囊;此外还拥有8大临床在研药物、 30余项临床试验在全球开展。张江药谷领跑 每三个一类新药中就有一个来自这里吴振平说,呋喹替尼的上市之路走得如此顺利,还要归功于张江药谷。在这个生物医药的“生态圈”里头,企业可以第一时间与政策实现对接,研发机构从此可以心无旁骛,集中有限的资金、人才去做研发,大大加快了新药产业化的进程。张江药谷,又称张江生物医药基地,重点集聚和发展生物技术与现代医药产业领域创新企业。目前中国每注册通过的三个一类新药中就有一个来自张江的药企,国家重大新药创制科技重大专项也有三分之一落地在张江。和记黄埔医药也是*早从张江药谷孵化器中走出来的公司之一。记者了解到,目前张江拥有超过380个在研药物品种,独角兽及独角兽潜质企业超过60家,***研发机构近150家。其中,抗癌新药、心血管和大脑新药及相关医疗器械、检验检测都是张江药谷的关键优势领域。在大脑新药上,绿谷制药的治疗阿尔茨海默症的新药GV-971已完成临床3期试验并申请上市,有望结束16年来全球没有一款治疗阿尔茨海默症新药上市的历史;在医疗器械方面,逸思医疗自主研制治疗肿瘤的腔镜切割吻合器等智能手术设备放量生产;**心律的心脏起搏器成功上市。
    05-21 2019
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